Соли лития показания к применению. Особенности применения при недостаточности внутренних органов

В 1949 г. проводились исследования по выявлению биологически активных веществ, экскретируемых с мочой у больных манией. Мочу этих больных вводили морским свинкам и обнаружили, что в больших количествах она токсична для животных. Для исследования токсичности уратов использовали легкорастворимую литиевую соль мочевой кислоты.
При этом было установлено, что она оказывает седативное действие и предупреждает интоксикацию, вызываемую у животных инъекцией мочи маниакальных больных.

При испытаниях с участием больных манией карбонат лития оказался эффективным при острых состояниях и в качестве средства, предупреждающего их рецидивы.

Механизм действия представляет интерес. Вероятно, основной их эффект связан с ингибированием гидролиза фосфомиоинозита, что уменьшает рециркуляцию свободного миоинозита и использование его для синтеза фосфатидилинозитидов, являющихся важными внутриклеточными медиаторными молекулами, регулирующими внутриклеточные концентрации иона Са2+.

Литий изменяет некоторые реакции рецепторов, опосредуемые циклическим АМФ, и этим можно объяснить его способность неблагоприятно воздействовать на щитовидную железу и функцию почек (см. ниже).

Фармакокинетика препаратов лития . Знание фармакокинетики препаратов лития важно для успешного их применения, так как терапевтическая концентрация лития в плазме близка к его токсической (низкий терапевтический индекс). Ион лития отличается небольшим размером, и после приема внутрь он быстро всасывается в кишечнике. При использовании медленно высвобождающихся лекарственных форм можно избежать слишком больших концентраций лития в крови.

Препарат распределяется вначале во внеклеточной жидкости, но при длительном применении проникает в клетки и в конечном счете распределяется во всех жидкостях организма, причем в мозге, костях и щитовидной железе присутствует в несколько более высоких концентрациях. Кажущийся объем распределения составляет около 50 л при массе тела 70 кг (когда общий объем жидкости организма составляет примерно 40 л), что соответствует вышесказанному. Литий не связывается с плазменными или другими белками организма.

Литий легко диализируется из крови через клеточные мембраны, но градиент концентрации в клетках по отношению к крови невысок, и внутриклеточная концентрация, определяющая его токсичность, уменьшается медленно. Литий проникает в клетки почти так же быстро, как натрий, но выходит из них медленнее. Объяснения этому пока не существует.

Ионы лития фильтруются клубочками и реабсорбируются в почечных канальцах путем диффузии наряду с реабсорбцией натрия. Элиминация лития в значительной степени определяется поступлением в организм натрия и воды. При дефиците натрия литий задерживается в организме, поэтому одновременное применение мочегонного может снижать клиренс лития на 50 % и провоцировать интоксикацию. При отравлении литием назначают хлорид натрия и воду.

При длительном применении t1/2 лития составляет 15 - 30 ч. При таком t1/2 и необходимости поддерживать концентрацию в плазме, близкую к токсическому уровню, важно избегать по возможности колебаний концентрации лития в плазме (пиков и впадин). Препараты лития обычно назначают с интервалом 12 ч, и желательно использовать медленно высвобождающиеся лекарственные формы.

Стабильная концентрация в плазме достигается в течение 5 периодов полувыведения препарата (5 х t1/2), т.е. за 5 - 6 дней при неизмененной функции почек. У лиц старческого возраста и у больных со сниженной функцией почек период полувыведения более длительный, т.е. стабильная концентрация достигается позже, поэтому дозу следует корригировать соответственно.

Дозы лития : начинают с 0,2-2 г ежедневно, при этом дозу следует скорректировать так, чтобы достигались концентрации в плазме 0,4-1 ммоль Li+/n, проводя анализы образца крови, взятого через 12 ч после предыдущего приема дозы на 4-й или 7-й день лечения, затем еженедельно, пока доза не станет постоянной в течение 4 нед, и наконец 1-3 раза в месяц. Медленно высвобождающиеся лекарственные формы обычно принимают один раз в день.

Вследствие варьирования фармацевтической биодоступности больному следует всегда назначать лекарственную форму, изготовляемую одним и тем же производителем. При смене препарата необходимо повторно установить еженедельный контроль за его концентрацией в плазме.

Применение . В легких случаях маниакальных состояний литий эффективен в качестве средства монотерапии, но его действие проявляется лишь через несколько дней. В тяжелых случаях для того, чтобы быстрее получить клинический эффект, используют нейролептик.

Наиболее эффективны при профилактике маниакально-депрессивного психоза. Их не следует применять, если нет возможности контролировать их концентрацию в плазме. Продолжительность лечения препаратами лития не должна превышать 3 - 5 лет (вследствие токсического действия на почки), но может оказаться неизбежным неопределенно длительное применение. Критерии безопасной, т.е. медленной, отмены без рецидива точно не определены.

Побочные реакции препаратов лития . Побочные реакции, как правило, проявляются при концентрации лития в плазме более 1,5 ммоль/л. При концентрации более 2 ммоль/л необходимо срочное лечение, в том числе, возможно, и диализ. Максимальная токсичность проявляется в течение 1 - 2 дней после достижения токсической концентрации, хотя при острой передозировке она может появиться и раньше.

Рано развивающимися побочными реакциями, не создающими серьезных проблем для лечения, являются тошнота и умеренная диарея. Однако тяжелая диарея, вызывающая значительную потерю натрия, увеличивает риск интоксикации.

По мере повышения концентрации лития в плазме становятся более тяжелыми побочные эффекты со стороны центральной нервной системы: тремор, сонливость, головокружение, атаксия, шум в ушах, нечеткость зрительных восприятий, дизартрия, мышечные подергивания, что требует изменения тактики ведения больного. Возможно появление отеков. При сильной передозировке больной может потерять сознание вследствие развития сердечной аритмии, гипотензии и почечной недостаточности.

Даже при терапевтических концентрациях лития в плазме и коротком курсе лечения может развиться нефрогенный несахарный диабет, так как дистальные почечные канальцы приобретают рефрактерность к антидиуретическому гормону. При длительном применении препаратов лития в течение свыше 3 - 5 лет могут поражаться клетки почек; вследствие нарушения синтеза тироксина возможно развитие гипотиреоза.

При передозировке назначают питье воды с добавлением NaCl (подщелачивание бикарбонатом натрия несколько усиливает выведение); при необходимости добавляют осмотический диуретик; эффективен диализ. Поскольку литий медленно покидает клетки, его концентрация в плазме после резкого падения может снова повыситься; это также может быть обусловлено продолжающимся высвобождением лития из лекарственной формы. В ходе лечения следует избегать истощения натрия в организме.

Предостережения . До начала лечения желательно провести обследование функций почек и щитовидной железы. Больных следует проинформировать о первых признаках передозировки, таких как тошнота, рвота, диарея, крупный тремор. Прием препаратов лития при передозировке немедленно прекращают, и обычно задолго до появления возможности измерить концентрацию лития в плазме. Резкая отмена может сопровождаться рецидивом маниакального состояния примерно через 2 нед. Длительное применение (в течение нескольких лет) препаратов лития следует практиковать только при уверенности в том, что оно приносит пользу.
Больные должны всегда принимать одну и ту же лекарственную форму. Необходимо контролировать концентрацию препарата в плазме. Следует использовать минимальную дозу, являющуюся эффективной.

Токсичность лития может усиливаться из-за потери воды и натрия вследствие применения диуретиков, в результате диареи, рвоты и заболеваний почек.

Многих из нас намочила волна интереса к “биохакингу” в исполнении предпринимателя Сергея Фаге (критику которого мы ), недавно Сергей выпустил вторую серию о своих похождениях по бытию. Признаемся, некоторые детали “фаге-хакинга” нас заинтересовали и мы решили разобраться, к примеру, в том, что говорит наука о приеме лития.

Чтобы вам не кликать лишнего, вот цитата из колонки Фаге:

Литий . В день мы из воды получаем примерно 1-3 мг лития. Его выписывают больным биполярным расстройством в дозировках от 800 до 2000 мг в день. Я принимаю 100 мг в день - то есть дозу в 10-20 раз меньшую, чем та, которая признана безопасной для лечения людей.

Причины две. Во-первых, доказано, что литий улучшает нейрогенез и во многом положительно влияет на организм - вот список из более 50 исследований, подтверждающих это. Во-вторых, с субъективной точки зрения благодаря литию я становлюсь более стрессоустойчивым.

Просто нет причин не принимать литий в таких небольших дозировках. Все эти рассуждения после прошлой статьи на тему того, что литий вреден, показывают что критики ни хрена не понимают в медицине и не умеют читать.

Мы приводим дополнительные данные о литии, чтобы пытливые умы читателей могли продолжить углублять знания о том, что не все так однозначно и бинарно, как это преподносит авангардист “биохакинга”.

Литий – история открытия и запрета

Литий еще с давних времен применяли для лечения психических расстройств. Античные, древнеримские, средневековые медики применяли воду из особых источников для лечения маний, аффективных расстройств, больных в состоянии «ажитации» и «эйфории». Современными учеными установлено, что эти воды имели высокую концентрацию этого щелочного металла.

В 1949 году австралийский ученый Джон Кейд путем опытов на морских свинках заметил, что соли лития вызывают успокаивающий эффект. После этого протестировав препараты на себе, начал применять их у больных маниями, шизофренией и депрессией.

Применение солей лития у больных маниями оказывало настолько сильный успокаивающий эффект, что Кейд начал связывать мании с недостатком лития в организме.

К сожалению, побочные эффекты дали о себе знать. Соли лития, которые начали использовать как заменитель обычной поваренной соли в диете гипертоников привели к смертельным исходам, и в США FDA запретила использование препаратов лития вплоть до 1970 года.

Виды препаратов лития

В современной медицине препараты лития относятся к группе нормотимиков – лекарственных средств, предназначенных для стабилизации настроения у людей с психическими заболеваниями .

Применяются в виде солей – в основном карбоната. Также используются цитрат, оротат, сукцинат, хлорид, сульфат и другие соединения.

Самыми распространенными препаратами лития являются:

• Лития карбонат . Известен под торговыми названиями: Контемнол, Литарекс, Седалит, Литосан-СР, Лития карбонат и другие.
• Лития Оксибутират – используется в меньших концентрациях, чем препараты карбоната лития, но обладает высокой активностью и менее выраженными побочными эффектами.
• Никотинат (Литонит) – применяется в комплексной терапии хронического алкоголизма.

В России используется в основном только карбонат лития .

Механизм действия лития

Литий оказывает многогранное влияние на нервную систему. Один из основных эффектов – стимуляция обратного захвата адренергическими окончаниями норадреналина и серотонина. Этим угнетается норадренергическая активность, которая и формирует развитие аффективных состояний.

Также литий выступает антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках – этим обусловлено замедление проведения нервных импульсов.

Ионы лития также повышают чувствительность некоторых участков мозга к дофамину.

По некоторым данным, препараты лития блокируют активность ферментов, участвующих в синтезировании инозитола – вещества, участвующего в регуляции чувствительности нейронов.

Литий в терапевтических дозах

В наше время лекарства на основе солей лития применяются для лечения психических заболеваний: маниакальных и гипоманиакальных состояний, для профилактики аффективных биполярных и шизоаффективных расстройств . Также может использоваться при лечении хронического алкоголизма , в составе комплексной терапии при депрессии . Назначается врачом.

Дополнительно можно выделить наружное применение сукцината лития в лечении некоторых заболеваний кожи, таких как себорейный дерматит, микозы и другие.

Дозировка лития

Минимальная терапевтическая концентрация лития в крови – 0,6 ммоль/л , а предельно допустимая - 1,6 ммоль/л . На практике не рекомендуется превышать концентрацию 1,2 ммоль/л.

Профилактические концентрации могут быть ниже: 0,2-0,4 ммоль/л , однако и они могут вызывать неприятные побочные эффекты.

При психотических расстройствах обычно начинают с 0,6-0,9 г карбоната лития. При хорошей переносимости на второй день назначают 1,2 г, и ежедневно повышают дозу на 0,3 г до суточной дозы 1,5-2,1 г. При необходимости дозировка может быть увеличена до 2,4 г/сут (с обязательным контролем крови). В дозах свыше 2 г в сутки препарат не рекомендуется применять больше 1-2 недель. Пожилым пациентам литий следует назначать в меньших дозах, чем молодым.

После исчезновения психотической симптоматики дозировку постепенно снижают до 1,2-0,6 г в сутки. В случае повторного появления психотических явлений дозировку снова повышают до эффективного уровня. Через 7-10 дней после повторного достижения полного терапевтического эффекта дозу снова постепенно снижают.

Для справки: Сергей Фаге, с которого мы начали этот текст, принимает микродозы лития (о них речь пойдет ниже): он пишет, что принимает дозировку “в 10-20 раз ниже терапевтической: 0,1 г / день”.

Противопоказания и побочные эффекты

Препараты лития очень токсичны, их применение должно проходить под контролем лечащего врача. Обычными побочными эффектами являются тремор рук, обострение болезней желудочно-кишечного тракта, жажда, развитие сердечных аритмий, мышечная слабость и частые позывы к мочеиспусканию, нарушение функции почек .

Повышение концентрации лития в крови свыше 1,5-2.0 ммоль/л может вызвать острое отравление, проявлениями которого могут быть постоянная тошнота, усиление тремора рук, появляются мышечные подергивания, рвота, диарея, сонливость, спутанность сознания.

В дальнейшем возможно усиление симптоматики – проявление судорог, очаговой неврологической симптоматики, снижение артериального давлернияя, олигурии, развитие сопора и комы. Токсические концентрации лития могут привести к необратимым нарушениям центральной нервной системы, вплоть до смерти.

Противопоказания к применению : нарушение выделительной функции почек, беременность и период лактации, нарушения проводимости сердца, диабет 1 и 2 типа, болезни щитовидной железы, возраст до 15 лет или старческий возраст, общее истощение организма, прием во время бессолевой диеты , обострение воспалительных заболеваний ЖКТ, гипонатриемия, прием диуретических препаратов или ингибиторов АПФ, индивидуальная непереносимость препарата, катаракта, остеопороз, лейкозы, хроническая диарея, способная вызвать изменение электролитного баланса, обезвоживание.

Применение солей лития в микродозах

Отдельным пунктом можно выделить интерес ученых к мини-дозам лития. По многочисленным исследованиям, они имеют массу разносторонних эффектов на организм при отсутствии выраженных побочных эффектов, которые могут проявляться при применении солей лития в терапевтических дозах.

Вот некоторые эффекты мини-доз препаратов лития, подтвержденные исследованиями.

Нейропротекторное действие микродоз препаратов лития

По данным многочисленных исследований, препараты лития обладают выраженными нейрорегенеративными свойствами, может использоваться для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний: инсультов, тромбэмболий, травматических повреждений черепно-мозговых нервов. Отмечается снижение риска развития Болезни Альцгеймера, Паркинсона, деменции, улучшается память, увеличивает объем и плотность серого вещества головного мозга.

Исследования и научные статьи:

Микродозы лития увеличивают образование костной ткани и могут стать препаратами для лечения остеопороза

Исследования и статьи:

Микродозы препаратов лития снижают риск возникновения некоторых видов рака , а также тормозят распространения метастазов рака прямой кишки и глиомы (опухоль мозга) в составе комплексной терапии.

Исследования и статьи:

Профилактика меланомы, терапия лейкемии и рака простаты с помощью лития

Также есть исследования, показывающие эффективность солей лития для профилактики меланомы и при терапии лейкемии, раке простаты.

Препараты лития тормозят развитие атеросклероза сосудов, снижают уровень глюкозы в крови и предохраняют от развития 2 типа диабета.

Небольшие дозы препаратов лития тормозят развитие почечной недостаточности, в то время как высокие дозы могут ее вызывать:

Исследования:

Также стоит знать, что заявление о замедлении прогрессирования бокового амиотрофического склероза на фоне терапии препаратами лития было опровергнуто : Clinical Trial Testing Lithium in ALS Terminates Early for Futility . 2010.

Литий и теломеры

Исследования показывают, что микродозы солей лития защищают теломеры – специальные участки на концах хромосом, длинна которых уменьшается при каждом делении клетки.

Когда теломеры заканчиваются – клетка теряет способность к делению. Этим явлением ограничивается максимальная продолжительность жизни человека, которая равняется 110-120 годам.

Препараты лития обладают широким спектром эффектов, от хорошо изученных до предполагаемых. Но из-за большого количества побочных эффектов, противопоказаний и в целом не до конца изученной темы взаимодействия с человеческим организмом не рекомендуется употреблять эти препараты для профилактики того или иного заболевания, улучшения памяти и других эффектов без консультации лечащего врача. Берегите себя.

Текст: Алексей Калик

Наиболее действенным психотропным препаратом в этой группе является литий. Хотя литий и обладает некоторыми антидепрессивными свойствами, его нельзя считать настоящим антидепрессантом в строгом смысле этого слова. Эффективность лития при лечении больных с биполярными расстройствами (см. гл.360) и другими нарушениями настроения совершила переворот в психиатрической практике. После того как применение лития было одобрено FDA в 1969г., начались интенсивные научные исследования в области теории, фармакологии и клинического применения этого препарата.

Механизм действия лития. Если в отношении клинического применения лития достигнута определенная ясность, то вопросы механизмов его действия остаются во многом неизвестными. Литий влияет на концентрацию моноаминергических нейротрансмиттеров в мозге на уровне синапсов, и принято считать, что частично механизм его действия состоит именно в этом. Кроме того, литий оказывает сильное влияние на биологические мембраны, и это, по-видимому, также включается в механизм его действия на ЦНС. Литий является в некотором роде уникальным препаратом, так как он одновременно смягчает душевное возбуждение, свойственное маниакальным состояниям, и в то же время контролирует состояние депрессии при биополярных расстройствах. Однако центральные механизмы, через которые опосредуется клинический эффект лития на полярные колебания настроения, остаются невыясненными.

Показания к применению лития. Литий наиболее эффективен при эпизодах маниакально-гипоманического состояния и для предупреждения рецидивных эпизодов мании и депрессии при биполярных расстройствах. Хотя некоторые специалисты причисляют литий к мягким антидепрессантам (особенно в случаях депрессии, возникающей на фоне биполярных расстройств), его все же нельзя считать препаратом выбора при депрессиях как таковых. Однако при профилактике повторяющихся униполярных депрессивных расстройств литий может оказаться достаточно эффективным. Его с успехом применяли в сочетании с нейролептиками при шизоаффективной шизофрении. Возможно, существует субпопуляция больных шизофренией, которые хорошо реагируют на прием лития, хотя многие авторы соответствующих сообщений склонны думать, что подобных больных скорее следует рассматривать как атипичных биполярных больных. И, наконец, имеются сообщения, что применение лития может оказаться полезным при алкоголизме. Это, конечно, интересный, но еще не научно установленный факт.

Клиническое применение лития. Литий - это довольно безопасный лекарственный препарат с отличным коэффициентом риск/польза. Единственным истинным противопоказанием для его применения является существенное нарушение функционального состояния почек. Перед назначением больному лития врач должен располагать следующими данными: клиническим анализом крови и мочи, концентрационной пробой Зимницкого, данными исследования в крови общего тироксина (Т 4), сывороточного креатинина и электролитов, а у больных старше 40 лет - данными ЭКГ.

Пиковой концентрации в сыворотке литий достигает через 1-3 ч после его перорального приема, период биологического полураспада препарата равен 24 ч, хотя этот показатель варьирует в зависимости от возраста больного. У пожилых больных он иногда превышает 30 ч (что обусловливает применение более низких доз), в то время как у подростков он менее 20 ч (что требует применения, наоборот, более высоких доз). Содержание лития в сыворотке крови необходимо мониторировать. Наиболее информативным для этого является исследование, проведенное 10 ч спустя после приема последней его дозы. Терапевтический эффект при острых маниакальных состояниях достигается при концентрации лития в крови 0,8-1,5 мэкв/л. Необходимость увеличивать концентрацию лития в крови более 1,5 мэкв/л возникает редко. Литий применяют перорально в дозах от 600 до 3000 мг 4 раза в день. Эмпирически установлено, что каждая добавочная таблетка лития в 300 мг повышает его концентрацию в крови на 0,2 мэкв/л. Принимать литий надо до тех пор, пока не наступит устойчивое расслабление больного. Прием препарата 2-3 раза в день позволяет поддерживать устойчивую его лечебную концентрацию в крови в течение суток. Полный терапевтический эффект лития наступает через 7-10 дней после начала терапии, поэтому в ранних стадиях лечения маниакальных больных бывает необходимо дополнительно применять антипсихотические препараты. Во время острых маниакальных эпизодов больные обычно переносят относительно высокие дозы лития, но как только маниакальное состояние удается купировать, дозу лития сразу же уменьшают, чтобы не вызвать интоксикации. В случае лечения неосложненного острого маниакально-гипоманического состояния прием лития продолжают в течение 6-8 мес после исчезновения симптомов болезни. Отменяют препарат постепенно, в течение 3-4 нед. В связи с различными осложнениями длительного лечения врачи обычно весьма сдержанно относятся к такому режиму приема лития, если, конечно, нет очень четких к нему показаний.

Поддерживающая терапия показана больным в тех случаях, когда в анамнезе имеются указания по крайней мере на три эпизода диагностированных маниакальных и/или депрессивных состояний, причем два из них должны иметь место в течение двухлетнего периода, а следующий за ними эпизод обострения заболевания - в последующие два года. Таким образом, врач должен быть убежден, что обострения маниакально-депрессивного состояния у больного наступают часто, протекают достаточно серьезно и существенно нарушают нормальную жизнедеятельность пациента. В настоящее время придерживаются тактики поддержания в крови той минимальной концентрации лития, которая позволяет избегать рецидивов заболевания. Ранее такой концентрацией при поддерживающей терапии считали равную 0,4-1 мэкв/л, однако в последнее время было показано, что частота рецидивов существенно возрастает лишь тогда, когда концентрация лития в крови опускается ниже 0,4 мэкв/л.

Скорость выведения лития из организма у каждого больного стабильна, так что пациент может получать одинаковую поддерживающую дозу препарата достаточно долго без большого риска изменения его концентрации в крови. Больных, находящихся на поддерживающей терапии, врач должен осматривать каждые 3-б мес, одновременно проводят определение содержания в крови лития, натрия, калия, Т4, TSHи креатинина, а также исследовать концентрационную функцию почек. Следует помнить, что концентрация лития в крови находится в зависимости от изменений содержания натрия, поэтому мониторирование больных, получающих тиазидные мочегонные или находящихся на диете с низким содержанием поваренной соли, следует проводить чаще.

Побочные эффекты при применении лития и его взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Побочные эффекты при приеме лития разнообразны (табл.364-4). Многие из них весьма безобидны, они появляются на начальных этапах лечения и постепенно исчезают, другие же, напротив, прогрессируют по мере продолжения лечения. Как правило, быстрое возрастание концентрации лития в крови предвещает возникновение тех или иных побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.

Таблица 364-4Побочные действия лития

В качестве средства превентивной терапии соли лития стали применять с 1963 г., и к концу 60-х годов выяснилось, что их про­должительное применение оказывает явное профилактическое влияние у больных с рекуррентными аффективными расстрой­ствами (ЗсЬои М., 1969; Михаленко И.Н., Нуллер Ю.Л., 1970).

Оказалось, что литий предотвращает патологические фазовые расстройства настроения и психической деятельности, т.е. стаби­лизирует фоновые эмоциональные состояния человека. Именно поэтому соли лития способствовали выделению самостоятельно­го класса психотропных препаратов под названием нормотимики, или тимостабилизаторы (тимоизолептики - в соответствии с но­менклатурой Беку)., Бешкег Р., 1961).

Согласно современным данным, основное показа ние для лечеб­ного применения солей лития - гипоманиакальные и маниакаль­ные состояния средней тяжести, причём эффективность терапии тем выше, чем проще синдром, т.е. чем больше его психопатоло­гические особенности приближаются к типичной (классической) мании. Целесообразность применения лития в лечении депрес­сии остаётся спорной. Соли лития нельзя считать эффективным антидепрессивным средством. Литий оказывает положительное терапевтическое действие лишь при неглубоких депрессивных состояниях, смешанных с аффектом, т.е. сохраняющих вкрапле­ния прежних маниакальных фаз. Литий не показан для лечения тяжёлых эндогенных депрессий, нецелесообразно также его на­значение при реактивных и невротических депрессиях. При этом существуют рекомендации по включению лития в лечебную схему при терапии резистентных депрессивных состояний. Профилак­тическую терапию проводят длительное время (иногда годами). Резкое прекращение приёма нормотимиков может привести к быстрому возникновению аффективных расстройств. Отмена профилактической терапии должна происходить постепенно, в течение нескольких недель. Больного следует предупредить о ве­роятном ухудшении состояния.

Несмотря на то что доказанное профилактическое действие солей лития и внедрение этих препаратов в клиническую прак­тику - одно из наиболее значительных достижений клинической психофармакологии, использование лития в настоящее время ограничено следующими факторами.

Высокая частота побочных эффектов.

❖ Литиевый тремор.

❖ Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея).

❖ Увеличение массы тела (главным образом, за счёт обиль­ного питья).

❖ Нарушение функций почек (полиурия с вторичной по­лидипсией, гломерулопатия, интерстециальный нефрит, почечная недостаточность).

о Кардиотоксический эффект (гипокалиемия). о Нарушение водно-солевого обмена.

❖ Судорожные припадки (что делает невозможным его применение у больных эпилепсией).

❖ Реже - действие на функцию щитовидной железы (зоб, экзофтальм, гипертиреоз).

Сложность контроля: содержание лития в крови больного необходимо определять еженедельно в течение 1-го месяца, затем 1 раз в 2 нед в течение 2-го месяца, после 6 мес - каж­дые 2 мес, и только если состояние больного на литии ста­бильно в течение года, можно контролировать его уровень 3-4 раза в год.

Необходимость соблюдения больным водно-солевой диеты. Изменение количества воды в организме и содержания раз­личных солей влияет на количество выводимого из организ­ма лития, в результате чего его концентрация в крови либо понижается, либо повышается. Чрезмерное употребление солей натрия вызывает снижение уровня лития, и, наобо­рот, их недостаток может привести к токсическому уровню лития. Снижение количества жидкости в организме (напри­мер, при чрезмерной потливости) приводит к дегидратации и интоксикации литием. Литий с осторожностью должен использоваться при нарушениях водно-электролитного об­мена (дегидратация, сочетанное применение с диуретиками, бессолевая диета, рвота, диарея).

Затрудняет применение лития его небольшой терапевти­ческий интервал. Нередко клинический эффект возникает на тех дозах лития, которые дают выраженные побочные эффекты, что приводит к литиевой интоксикации. У солей лития интервал между терапевтическими и токсическими концентрациями самый маленький из всех препаратов, ис­пользуемых в психиатрии. Лечебное действие солей лития обусловлено постоянным присутствием определённого ко­личества лития в организме. При слишком низких концен­трациях эффект препаратов не проявляется, при чрезмерно высоких - возможно развитие литиевой интоксикации. Оптимальный интервал для проявления профилактическо­го действия солей лития - концентрация лития в плазме крови 0,6-1 ммоль/л.

Профилактическую терапию карбонатом лития начинают с минимальных суточных доз. Через неделю определяют концен­трацию лития в крови, и если она не достигает 0,6 ммоль/л, су­точную дозу лития повышают и через неделю вновь проверяют концентрацию. Обычно при использовании средних доз карбо­ната лития его концентрацию в крови поддерживают в рамках 0,4-0,6 ммоль/л. Отмечена определённая зависимость между результатами терапии и дозой лития, необходимой для достиже­ния устойчивой терапевтической концентрации: прогноз лучше в тех случаях, когда для достижения необходимой концентрации достаточно малых доз препарата (до 1000 мг), и, наоборот, там, где терапевтическая концентрация достигается при дозе выше 1500 мг, - прогноз хуже (Мосолов С.Н., 1983).

При ряде психопатологических расстройств доказана низкая эффективность терапии солями лития. К их числу относят:

Быструю смену циклов маниакальных и депрессивных эпи­зодов (более 3-4 в год): она, как правило, не поддаётся лече­нию с помощью лития, так как профилактическое действие препарата возникает обычно спустя 5-6 мес от начала ле­чения;

Смешанные аффективные состояния (гневливая, тревожная мания, ажитированная депрессия);

Органические поражения головного мозга (паркинсонизм, церебральный атеросклероз, последствия ЧМТ);

Эпилепсию;

Дебют в виде депрессивной фазы заболеваний, в клиниче­ской картине которых есть выраженные биполярные аф­фективные колебания.

Другие препараты, применяемые для лечения аффективных расстройств

Карбамазепин применяют для лечения аффективных рас­стройств с 80-х годов XX в. ввиду обнаруженных у него антима- ниакального и тимостабилизирующего свойств. Теоретическим обоснованием нормотимического действия карбамазепина стала выдвинутая К. Роз1 и _[. ВаПеп^ег (1982) гипотеза амигдалярно- го киндлинга, согласно которой существование при аффектив­ных расстройствах длительных, периодических подпороговых раздражений приводит к истощению потенциала ГАМКергиче- ской системы. Нормотимический механизм действия карбама- зепина объясняли как блокадой неспецифических раздражений мозговых структур, так и блокадой ингибирующих функций, осуществляемыхГАМКергическойсистемой(ингибированиетранса- миназ в гиппокампе, базальных ганглиях и коре головного мозга). В соответствии с этой теорией способность карбамазепинов пода­влять киндлинг-процессы, особенно выраженные в лимбической системе, объясняет его эффективность при лечении аффективных расстройств.

Первые исследования терапевтического эффекта карбамазепи- на при аффективных и щизоаффективных расстройствах показа­ли его высокую эффективность при купировании маниакальных состояний, сравнимую с эффективностью (и даже превосходящую ее) традиционных антиманиакальных препаратов (Окиша Т., ЮзЫтойз I. е! а]., 1973; Вовин Р.Я. и др., 1985; 51о11 К., 1986; Ро$1 К. е(а1„ 1987).

Проявление профилактических свойств карбамазепина про­исходит достаточно быстро.

Стабильный эффект с последующим становлением ремиссии у карбамазепина отмечается уже в пер­вые 2-3 мес лечения. При этом скорость развития клинического действия карбамазепина значительно выше, чем у лития, судить о профилактическом эффекте которого можно не ранее чем че­рез 6 мес лечения. Маниакальное состояние в процессе терапии карбамазепином регрессирует прежде всего за счёт аффективного и идеомоторного компонентов. Сохраняющиеся маниакальные состояния, как правило, утрачивают остроту симптоматики. В первую очередь падает выраженность психопатоподобных про­явлений, особенно конфликтности и гневливости. Результаты терапии депрессивных расстройств показали, что в наибольшей степени редукции подвержены аффект тревоги, а также классиче­ские депрессии, в структуре которых представлены все компонен­ты депрессивной триады. Витальные переживания тоски, тревоги утрачивают доминирующее положение в жалобах больных и не носят прежнего мучительного характера. Субдепрессии в про­цессе терапии этим препаратом видоизменяются и принимают характер астенических состояний, в которых на первый план вы­ступают астеноипохондрические расстройства.

Сравнительные исследования клинического действия препа­ратов из группы нормотимиков показали, что по выраженности превентивного действия в отношении депрессивных фаз карба- мазепин превосходит соли лития, однако несколько уступает им по влиянию на маниакальные приступы (Мосолов С.Н., Костю­кова Е.Г., Кузавкова М.В., 1994). Особого внимания заслуживает обнаруженная эффективность карбамазепина у больных с конти­нуальным течением психоза с быстрой сменой фаз. Установлена также высокая эффективность карбамазепина по сравнению с литием при атипичных и шизоаффективных психозах. Таким об­разом, карбамазепин - препарат выбора для нормотимической терапии при аффективных и шизоаффективных психозах, при преобладании депрессивных расстройств в течении заболевания, а также при континуальном течении с быстрой сменой фаз.

Длительный характер профилактической терапии аффектив­ных и шизоаффективных приступов определяет важность вопро­са о взаимодействии карбамазепина с другими психотропными препаратами (нейролептиками, антидепрессантами, транкви­лизаторами). Следует учитывать, что карбамазепин, оказывая мощное индуцирующее влияние на систему изоферментов цитох­рома Р450 (ЗА4, ЗА5, ЗА7), усиливает метаболизм всех принимае­мых совместно с ним препаратов, метаболизируемых указанными ферментами, что приводит к снижению концентрации этих ле­карств в сыворотке крови. Кроме того, карбамазепин снижает эф­фективность пероральных контрацептивов.

Побочные эффекты карбамазепина имеют максимальную вы­раженность, как правило, на ранних этапах терапии. Их появление служит ориентиром при подборе адекватной дозы для дальней­шего профилактического лечения. Наиболее часто возникают сонливость, смазанность речи, головокружения, лёгкая атаксия, диплопия, лейкопения, диспепсические расстройства, реже - тромбоцитопения, эозинофилия, отёки, увеличение массы тела и т.д. Эти побочные явления быстро исчезают при индивидуальном для каждого больного темпе наращивания дозировки и не требу­ют отмены препарата. В большинстве случаев они проходят спон­танно, даже без снижения дозы. При лечении карбамазепином иногда наблюдают аллергические кожные реакции, чаще в виде крапивницы или эритемы. Существует мнение, что частота кож­ных аллергических реакций при лечении карбамазепином выше у психиатрических больных по сравнению с больными эпилеп­сией, что связано с уже имеющимися явлениями сенсибилизации у этих больных к принимавшимся ранее другим психотропным препаратам. В большинстве случаев они лёгкие (в виде макуло- папиллярной эритематозной сыпи), возникают преимущественно в начале терапии и исчезают после отмены карбамазепина или применения антигистаминных средств. У некоторых больных, принимающих карбамазепин, на первом этапе терапии развива­ется непродолжительная лейкопения. Она не связана с уровнем концентрации препарата в сыворотке крови. Изменения, как пра­вило, происходят в клинически допустимых пределах, обратимы и не требуют отмены препарата. В редких случаях развиваются агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения. Учи­тывая риск развития гематологических осложнений, в процессе терапии карбамазепином рекомендовано проводить регулярные клинические анализы крови (1 раз в 3 мес).

Лечение карбамазепином начинают с небольших доз, кото­рые назначают в вечерние часы, увеличение дозы производят постепенно - на 100 мг каждые 2-3 дня до максимально пере­носимой. суточную дозу распределяют равномерно на 3-разовый приём, пролонгированные формы карбамазепина назначают

2 раза в сутки: утром и вечером. При появлении побочных эф­фектов дозу уменьшают, возвращаясь к предыдущей, которую считают максимально переносимой для данного больного. Эту дозу оставляют на весь период дальнейшего лечения. Если нет отчетливого профилактического эффекта, то в процессе тера­пии проводят коррекцию доз карбамазепина. При этом крите­риями недостаточной эффективности служат такие признаки, как отсутствие полной редукции приступов или положительной дина­мики в показателях течения заболевания (т.е. если у больных от приступа к приступу не наблюдается изменение их длительности, нет уменьшения степени тяжести психопатологической симпто­матики, нет увеличения длительности ремиссии). Период вре­мени, за который оценивают эффективность профилактической терапии первоначально подобранными дозами карбамазепина, устанавливают индивидуально для каждого больного и опреде­ляют на основании особенностей течения заболевания, частоты возникновения рецидивов. Показанием для коррекции дозировок служит появление у больных в ремиссии аффективных колебаний субклинического уровня в виде гипоманий или субдепрессий. На­ращивание дозы проводят в том же медленном темпе, что и в на­чале терапии.

Лития соли - диссоциирующие соединения лития, которые используются как психотропные средства с антиманиакальным спектром действия.

В СССР к медицинскому применению разрешены лития карбонат и лития оксибутират. Действие солей лития на ц.н.с. характеризуется в основном их способностью купировать острое маниакальное возбуждение и предупреждать приступы аффективных расстройств. В отличие от многих других психотропных средств Л.с. даже при длительном применении не влияют на память и интеллект. Лития оксибутират обладает также седативными и антигипоксическими свойствами, что обусловлено наличием в его молекуле остатка молекулы g -оксимасляной кислоты. В терапевтических дозах Л.с. оказывают положительное инотропное и отрицательное хронотропное действие на сердце и в связи с этим увеличивают силу и урежают ритм сердечных сокращений, а также предупреждают развитие аритмий, увеличивают объемную скорость коронарного кровотока, повышают содержание гликогена и РНК в проводящей системе сердца и кардиомиоцитах. Выделяясь с мочой, ионы лития повышают растворимость в ней мочевой кислоты и ее солей. Кроме того, Л.с. стимулируют лейкопоэз.

Механизмы психотропного действия Л.с. мало изучены. Известно лишь, что ионы лития являются антагонистами ионов натрия в процессах транспорта последних через клеточные мембраны нервных и мышечных клеток. Под влиянием Л.с. наблюдаются также изменения биоэнергетического, углеводного, липидного и белкового обмена и метаболизма некоторых нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, энкефалинов) и чувствительности к ним соответствующих рецепторов на мембранах нейронов.

После введения Л.с. в организм ионы лития неравномерно распределяются в тканях, а также структурах головного мозга. В наибольших концентрациях они обнаруживаются в почках и далее (в порядке уменьшения содержания) в крови, печени, промежуточном мозге, среднем мозге и коре больших полушарий. При использовании лития оксибутирата ионы лития быстрее всасываются в кровь и проникают в ц.н.с., чем при использовании прочих его солей. Выделение ионов лития из организма происходит через почки. За сутки с мочой выделяется около 50% введенной дозы. Почечная эксцентрации в крови, а также от содержания в организме натрия и калия. При невысоком содержании натрия в моче ионы лития подвергаются реабсорбции в почечных канальцах, что приводит к увеличению содержания лития в крови. Усилению экскреции ионов лития с мочой и снижению их концентрации в крови способствует введение в организм натрия.

Как психотропные средства Л.с. применяют в основном при маниакальных и гипоманиакальных состояниях,

для профилактики и устранения аффективных расстройств (например, при маниакально-депрессивном, шизоаффективном и других ах), а также для устранения нарушений поведения, характеризующихся импульсивностью, агрессивностью и возбуждением (например, при органических ах, психопатии и т. п.). Как средства для устранения аффективных расстройств Л.с. используют в комплексной терапии а. В психиатрической практике Л.с. часто применяют вместе с нейролептическими средствами , транквилизаторами и антидепрессантами , что повышает эффективность лечения.

Терапевтическая эффективность Л.с. зависит от уровня концентрации ионов лития в крови, которая должна быть не ниже 0,6, но не выше 1,2-1,6 мэкв/л , поскольку при превышении этих концентраций развиваются признаки интоксикации литием.

Побочное действие Л.с. проявляется нарушениями функций почек, а также водно-солевого обмена с развитием оподобного синдрома, диспептическими расстройствами и поносами. В результате угнетающего влияния ионов лития на функцию щитовидной железы при длительном применении его солей возможно развитие диффузного а и временное увеличение массы тела.

Побочное и токсическое действие Л.с. на сердечно-сосудистую систему проявляется синусовой тахикардией, экстрасистолией, снижением величины зубца Т на ЭКГ, а токсическое действие на ц.н.с. - мышечной слабостью, ом, атаксией, фасцикулярными подергиваниями мышц, хореатетоидными гиперкинезами и эпилептаформными припадками. Как правило, возникновение указанных эффектов связано с передозировкой препарата при отсутствии должного контроля над терапевтическим уровнем ионов лития в крови. Учитывая это, целесообразно определять концентрации ионов лития в крови в начале лечения не реже 1 раза в неделю, а в последующем - 1 раз в 2-4 нед. Если лечение проводится без контроля за содержанием ионов лития в крови, его препараты должны назначаться в суточной дозе, не превышающей 2 г . Побочные эффекты проходят после временной отмены или снижения дозы препаратов. При возникновении побочных и токсических явлений назначают натрия гидрокарбонат, эуфиллин, диакарб, мочевину.

Способы применения, дозы, формы выпуска и условия хранения основных препаратов лития приводятся ниже.

Лития карбонат (Lithii carbonas) назначают внутрь в первый день в суточной дозе 0,6-0,9 г . При хорошей переносимости начиная со 2-го дня лечения ее увеличивают на 0,