Лекарственные средства с низкой и высокой биодоступностью. Настойки как лекарственная форма

Частная фармакология - действие отдельных лекарств на отдельные органы.

Общая фармакология - наука, изучающая основные закономерности взаимодействия лекарственных веществ и организма друг с другом.

В фармакологии взаимодействие организма и лекарственного средства изучается с точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии, изучающий такие процессы, как всасывание, распределение, связывание с белками, биотрансформация и выведение лекарственных веществ.

Фармакодинамика - это раздел фармакологии, изучающий действие лекарственного вещества на организм, т.е. описывающий разнообразные биологические эффекты, возникающие под влиянием на организм лекарственных веществ, а также касающийся вопросов и механизма их действия, и локализации этого действия.

На основании различных данных, полученных о фармакокинетике и фармакодинамике какого-либо препарата, лечащий врач может строить четкий план лечения этим средствам. Фармакокинетика препарата во многом определяет путь введения, дозировку препарата, кратность введения, оптимальный способ введения, продолжительность лечения, а также помогает предугадать возможные эффекты и побочное действие лекарственного веществе.

Процессы фармакокинетики лекарственного препарата могут быть описаны с помощью ряда базовых параметров, из которых наиболее важными являются скорость элиминации, абсорбция и экскреция.

Скорость элиминации - величина, которая определяет скорость удаления препарата из системного кровотока путем биотрансформации и выведения.

Абсорбция - величина, описывающая скорость поступления лекарства в системный кровоток из места введения.

Экскреция же определяет скорость выведения лекарственного вещества с мочой, калом, слюной и любыми другими путями.

Биодоступность лекарственного вещества - количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к количеству исходной дозы. При энтеральном введении величина биодоступности в связи с потерями вещества меньше, чем при пареэнтеральном введении. За биодоступность в 100 % принимают величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении.

Различают абсолютную и относительную биодоступность.

Абсолютная биодоступность - это величина, характеризующая долю поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения препарата.

Относительная биодоступность - это величина, определяющая относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата по отношению к всасыванию лекарственного вещества из препаратов сравнения.

Биоэквивалентность (сходная биодоступность) - это величина, характеризующая соотношение эффективности различных лекарственных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе.

Химическая эквивалентность - это совпадение у различных препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение химической изометрии молекулы лекарственного вещества, т.е. пространственной конфигурации атомов в молекуле.

Биологическая эквивалентность - это совпадение одинаковой концентрации действующего вещества в крови при приеме препарата разного производства.

Терапевтическая эквивалентность - одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Период полувыведения - величина, характеризующая минимальный промежуток времени, который необходим для уменьшения концентрации препарата в крови вдвое по отношению к величине поступившего в организм лекарственного препарата. Иными словами, это время, за которое количество лекарственного вещества в крови уменьшается в 2 раза.

Период полувыведения непосредственно зависит от константы скорости элиминации, от периода полуабсорбции, а также пропорционален константе скорости абсорбции, а также от некоторых других параметров.

Период полураспределения - величина, характеризующая время, необходимое для достижения 50%-ной равновесной концентрации препарата между кровью и тканями.

Кажущаяся начальная концентрация - величина, описывающая концентрацию препарата в плазме крови, которая могла бы быть достигнута при его внутривенном введении и условии мгновенного распределения по органам и тканям организма.

Равновесная концентрация - количество препарата, которое установится в плазме крови при условии поступления препарата с постоянной скоростью.

При условии прерывистого введения препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную и минимальную равновесные концентрации.

Общий клиренс препарата характеризует скорость выделения (очищения) из организма лекарственного препарата. По способу выделения препарата различают почечный и внепочечный клиренсы либо метаболический и экскреторный. Общий клиренс можно представить как сумму почечного и внепочечного клиренсов организма от лекарства. Количественно он равен величине освобождаемого вещества в единицу времени.

Основные принципы создания и исследования лекарственных препаратов заключаются в следующем. Первый способ заключается в получении лекарственного препарата из натурального сырья (растений, животных), изучении действия и извлечении действующего начала. Данный метод является наиболее древним, но до сих пор не потерявшим актуальность. Другим альтернативным и более современным способом является синтез лекарственного препарата. Данный процесс заключается в двух …

Абсорбция - это сложный процесс, в результате которого лекарственное вещество из места введения поступает в системный кровоток, а затем к тканевым рецепторам, вызывая те или иные фармакологические эффекты. Через биологические мембраны лекарственное вещество проникает путем пассивного либо же активного вида транспорта. Пассивная диффузия - пассивное проникновение лекарства в кровяное русло и ткани путем его прохождения …

Применение лекарственных средств прямым образом зависит от пути введения их в организм. От этого зависят такие аспекты действия препарата, как скорость, степень выраженности, продолжительность, а следовательно, и эффективность самого препарата. Путь введения препарата зависит во многом от лекарственной формы, химической формулы лекарственного вещества, но и, наоборот, путь введения во многом определяет степень выраженности и характер …

Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ - метаболическую трансформацию и конъюгацию. Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо …

Лекарственные средства, а также их метаболиты и конъюгаты в основной своей массе выделяются либо с мочой, либо с желчью, доля выделения другими путями сравнительно мала. Выведение лекарственных веществ в большой степени зависит от процесса их обратного всасывания в почечных канальцах. Неполярные лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии, полярные соединения намного хуже реабсорбируются из …

Фармакологическое действие лекарственных веществ может быть разнообразным, но механизм этого действия можно условно разделить на местные и резорбтивные виды. Местное действие вещества возникает непосредственно на месте его применения. Истинно местное действие наблюдается довольно редко. Резорбтивное действие вещества основано на том, что его эффект развивается только после и по причине его всасывания в кровоток и затем …

Степень действия лекарственных средств определяется их дозой. Скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, характер можно регулировать путем изменения воды лекарственного вещества. Доза лекарственного препарата (разовая) - количество вещества на 1 прием. Доза может быть рассчитана как на однократный прием, так и на сутки (суточная доза). Доза измеряется в граммах или долях грамма. Для более точной …

При одновременном применении одним пациентом нескольких препаратов возможно их взаимодействие с изменением степени выраженности и характера основного эффекта, его продолжительности и появление иных эффектов. Фармакологическое взаимодействие возможно с изменением фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Усиление или сочетание (потенцирование) фармакологического эффекта препарата - явление, при котором комбинации различных лекарственных средств позволяют повысить эффективность лечения каким-либо препаратом …

Фармакологические эффекты от действия лекарственных веществ довольно разнообразны. Среди них условно можно выделить по значимости фармакологического эффекта основные и побочные (неосновные), а по природе эффекта - физиологические и биохимические. Все данные фармакологические эффекты необходимо рассматривать только строго индивидуально в каждом конкретном клиническом случае. Основным называют ожидаемый эффект, который при применении определенного лекарственного средства ожидается у …

Этиотропная терапия - вид фармакотерапии, направленный на устранение причины болезни, этиологического фактора. Идеальным примером в данном случае является применение антимикробных средств либо антидот-терапии при различного рода отравлениях. Патогенетическая фармакотерапия - вид фармакотерапии, направленный на купирование и возможное устранение болезни, путем воздействия на механизмы развития заболевания. К данной группе препаратов относится большинство лекарственных средств. Симптоматическая терапия …

Биодоступность

Как выше отмечено, в системный кровоток поступает не весь всосавшийся препарат. Количество лекарственного средства, поступившее в системный кровоток, зависит не только от дозы, но и от биодоступности. Последняя определяется степенью всасывания, а также степенью элиминации, которой лекарственное средство подвергается до поступления в системный кровоток. Помимо неполного всасывания (см. выше), низкая биодоступность может быть обусловлена интенсивным метаболизмом в кишечнике или печени либо экскрецией с желчью.

Скорость всасывания

Скорость всасывания, как правило, не влияет на среднюю концентрацию препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии, но может существенно сказываться на фармакологических эффектах. Если препарат поступает в системный кровоток быстро (например при внутривенном струйном введении) и первоначально распределяется в небольшом объеме, концентрация его в сыворотке крови может быть достаточно высокой. По мере распределения препарата в менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани она снижается. Если препарат поступает в системный кровоток медленнее (например при внутривенной инфузии), его распределение начинается еще до того, как будет введена вся доза. Поэтому максимальная концентрация в сыворотке крови ниже и достигается позднее. Препараты длительного действия обеспечивают медленное, равномерное всасывания лекарственных средств, снижая колебания концентрации препарата в сыворотке крови в период между введениями. Скорость распределения лекарственного вещества в разные ткани-мишени может быть разной, поэтому при изменении скорости введения выраженность терапевтических эффектов и побочных реакций может временно меняться.

Подбор и коррекция дозы

Терапевтический эффект при однократном введении препарата появляется спустя некоторое время после введения, постепенно достигается максимума, затем ослабевает и исчезает. Его динамика соответствует концентрации препарата в сыворотке крови, что определяется его фармакологическими особенностями (всасывание, распределение, элиминация). Терапевтический эффект появляется по достижении терапевтической концентрации и возрастает по мере ее повышения. Длительность эффекта зависит от времени, в течение которого концентрация препарата в сыворотке крови превышает терапевтическую. Аналогичным образом побочные реакции зависят от токсической концентрации препарата. В диапазоне между этими концентрациями (терапевтический диапазон) лекарственное средство эффективно, но не оказывает побочных реакций. При многократном введении препарата дозу и интервал между введениями подбирают таким образом, чтобы достичь максимального терапевтического эффекта при минимальном побочном действии. Нижней границей терапевтического диапазона, как правило, считают концентрацию препарата в сыворотке крови, при которой терапевтический эффект составляет примерно половину максимального. Верхняя же граница соответствует концентрации, в которой побочные реакции возникают не более чем у 5-10% больных. Токсическая концентрация некоторых лекарственных средств превышает терапевтическую менее чем в 2 раза. Следует помнить и об индивидуальных особенностях пациентов: одни хорошо переносят концентрацию препарата в сыворотке крови, превышающую токсическую, а у других возникают выраженные побочные реакции, когда концентрация в сыворотке крови остается в пределах терапевтического диапазона.

Если фармакологические эффекты лекарственных средств оценивать легко (например по изменению АД или уровню глюкозы плазмы крови), то дозу можно подбирать методом проб и ошибок. Чтобы определить, в каких пределах и насколько часто можно менять дозу, применяют эмпирические правила, учитывающие вышепри веденные фармакологические закономерности (например, дозу меняют не более чем на 50% и не чаще чем через 3–4 Т ½). Если дозозависимой токсичности нет, для обеспечения максимальной эффективности и увеличения времени действия препарата можно применять его в дозе значительно выше средней терапевтической. Так, например, поступают с большинством блокаторов β-адренорецепторов.

Если фармакологические эффекты оценить тяжело, лекарственное средство обладает узким терапевтическим диапазоном, высокий риск побочных реакций при неэффективности лечения или препарат применяют с профилактической целью, дозу меняют незначительно, тщательно наблюдая больных для выявления побочных реакций. Так или иначе средняя концентрация лекарственного средства в стационарном состоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. В большинстве случаев определять фактическую концентрацию препарата в сыворотке крови нет необходимости: достаточно лишь знать, как она зависит от дозы и частоты введения. Однако для небольшого количества препаратов терапевтическая концентрация отличается от токсической всего в 2–3 раза (дигоксин, теофиллин, лидокаин, амино-гликозиды, циклоспорины, противосудорожные средства) в стационарном состоянии, в которой он эффективен, но обусловливает минимум побочных реакций. Затем измеряют фактическую концентрацию препарата и при необходимости корригируют дозу так, чтобы фактическая концентрация была максимально приближена к требуемой.

Поддерживающая доза

В большинстве случаев лекарственные средства вводят дробно или в виде инфузии так, чтобы стационарная концентрация находилась в пределах терапевтического диапазона. В стационарном состоянии скорость поступления препарата равна скорости его элиминации. Подставив в уравнение требуемую концентрацию препарата в сыворотке крови, получим:

Скорость поступления = Ссредн × Сl / F, (1.9)

где F — биодоступность.

Зная требуемую сывороточную концентрацию препарата, его клиренс и биодоступность, можно рассчитать дозу и частоту введения.

Дозу и частоту приема (то есть скорость поступления препарата) можно рассчитать на основании уравнения 1.9. Биодоступность дигоксина равна 0,7.

Скорость поступления = Ссредн × Сl / F = 1,5 нг/мл × 1,6 / 0,7 мл/мин/кг = 3,43 нг/кг/мин = 236 нг/мин = 236 × 60 × 24 / 1000 мкг/сут = 340 мкг/сут = 0,34мг/сут.

На практике дозу округляют до ближайшей стандартной, например до 375 мкг/сут или до 0,25 мг/сут. В первом случае средняя концентрация в плазме крови в стационарном состоянии составит 1,5 × 375 / 340 = 1,65 нг/мл, во втором - 1,5 × 250 / 340 = 1,1 нг/мл.

Интервал между введениями

Желательно, чтобы в промежутке между введениями не было резких колебаний концентрации препарата в сыворотке крови. Если бы всасывание и распределение препарата происходили мгновенно, размах этих колебаний зависел бы только от Т ½ . Когда интервал между введениями равен Т ½ , минимальная и максимальная концентрация различаются в 2 раза, что вполне допустимо.

Если терапевтический диапазон лекарственного средства достаточно широк, то есть в концентрациях, значительно превышающих терапевтическую, оно переносится хорошо, можно назначать максимальные дозы. В данном случае интервал между введениями может быть намного больше Т ½ , что очень удобно для больного.

Для лекарственного средства с узким терапевтическим диапазоном нередко приходится измерять максимальную и минимальную концентрации препарата в сыворотке крови. Минимальную концентрацию в стационарном состоянии (Смин) дигоксина рассчитывают по следующему уравнению:

Смин = (F × Доза / Vp)/ 1-е -kТ × е -kТ, (1.10)

где k = 0,693 / Т½ , а Т - интервал между введениями. Величина е -kТ представляет собою долю предыдущей дозы, оставшуюся в организме к моменту введения следующей дозы (с учетом биодоступности).

Насыщающую дозу можно принимать внутрь или вводить внутривенно. Чтобы снизить риск побочных реакций, ее дробят. Вначале вводят 0,5 мг, через 6–8 ч - еще 0,25 мг, тщательно наблюдая больного. Последние 0,25 мг при необходимости тоже можно разделить на 2 дозы по 0,125 мг и вводить с интервалом 6–8 ч, особенно если на прием дигоксина в поддерживающий дозе планируется перейти в течение 24 ч с момента начала лечения.

Индивидуальный подбор дозы

Схему лечения определяют на основании закономерностей всасывания, распределение и элиминации препарата и фармакокинетических параметров (F, Cl, V p , и Т ½). Рекомендуемые схемы обычно рассчитаны на «среднего» больного. Для многих лекарственных средств стандартное отклонение таких параметров, как F, Cl, и V p , составляет соответственно 20; 50 и 30%. Иными словами, в 95% случаев концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии находится в пределах от 35 до 270% требуемой, что неприемлемо для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Поэтому индивидуальный подбор дозы и частоты введения - важнейшее условие эффективности лечения. Основываясь на вышеописанных фармакологических закономерностях, схему лечения подбирают таким образом, чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочных реакций. По возможности измеряют концентрацию лекарственных средств в сыворотке крови. На основании полученных данных по специальным методикам корригируют дозу препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например сердечных гликозидов, антиаритмических средств, дифенина, теофиллина).

Количественные и качественные методы фармакокинетики сложны и дорогостоящи для обычного применения, которое к тому же во многих случаях не оправдано, так как существуют отработанные схемы дозирования лекарственных средств и их коррекции с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Однако в ряде случаев для этого необходим терапевтический лекарственный мониторинг, который обязателен в следующих ситуациях, к которым в первую очередь относятся (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005):

1. Значительная индивидуальная вариация фармакокинетических параметров препаратов. Например, известны случаи, когда лечебный эффект препарата в плазме крови достигался при минимальной терапевтической концентрации. Так, острые гепатотоксические эффекты в результате применения парацетамола были отмечены в плазме крови в соответствии с терапевтическим коридором, а другие факторы, которые могли бы привести к подобному осложнению (например алкоголизм), были исключены.

2. Особенности фармакокинетики у детей и лиц пожилого возраста. У первых отмечают существенные вариации в развитии систем метаболизма и экскреции лекарственного вещества. Практически у всех лиц пожилого возраста выявляют заболевания, изменяющие фармакокинетические параметры известных лекарственных препаратов или требующие комплексной терапии, при которой могут возникнуть непредсказуемые лекарственные взаимодействия. Кроме того, с возрастом даже у лиц без заболевания почек отмечается снижение почечного клиренса креатинина, что характеризует снижение эффективности системы элиминации лекарственных средств.

3. Узкий терапевтический диапазон лекарственного препарата, высокая вероятность развития побочных реакций даже при использовании минимальных терапевтических концентраций лекарственного вещества.

4. Период беременности, кормления грудью и прочие состояния, при которых необходимо полностью исключить риск развития побочных реакций лекарственной терапии, или ситуации, при которых существенно изменяются фармакокинетические параметры препаратов.

5. Нелинейная фармакокинетика препаратов, когда нет четкой связи между концентрацией лекарственного вещества в крови и терапевтическим эффектом. При этом обычно постулируется, что развитие побочных реакций связано с изменением концентрации лекарственного вещества в плазме крови или эффекторной ткани.

6. Заболевания, изменяющие фармакокинетические параметры лекарственных препаратов: СН, печеночная и почечная недостаточность, заболевание ЖКТ.

7. Необходимость проведения комплексного лечения, непредсказуемость эффектов сочетанной фармакотерапии. При этом следует учитывать прием пациентом безрецептурных препаратов, растительных компонентов, а также характер питания. Обычно терапевтический лекарственный мониторинг необходим при одновременном применении ≥5 лекарственных средств, включая лекарственные формы для местного применения, витаминные средства, гормональные контрацептивы, средства народной медицины, гомеопатические субстанции и т.д. Однако при назначении сильнодействующих или имеющих одинаковые системы метаболизма препаратов либо во всех указанных в п. 1–6 случаях терапевтический лекарственный мониторинг может потребоваться уже при применении ≥2 лекарственных средств.

А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

хорошую работу на сайт">

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

С одержание

1. Лекарственные формы и их классификация

1.1 Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию

1.2 Классификация лекарственных форм в зависимости от способа применения или метода дозирования

1.3 Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм

2. Понятие о биодоступности лекарственного вещества

Заключение

Список литературы

Введение

Сегодня определение биодоступности - наиболее важный этап, который играет большую роль в разработке наиболее удобной лекарственной формы какого-либо препарата.

Актуальность курсовой работы вызвана следующими обстоятельствами: во-первых увеличивается количество лекарственных препаратов, а также количество их лекарственных форм на фармацевтическом рынке; во-вторых, на сегодняшний день остро стоит вопрос о наиболее быстром поступлении лекарственного средства в организм и эффективности данного средства, при том, или ином способе его введения.

Целью данной работы является выявление такой лекарственной формы препарата, при которой биодоступность - наибольшая.

Была сделана попытка решить такие задачи: рассмотреть, при каком способе введения лекарственной формы биодоступность будет наибольшей; определить наиболее эффективную лекарственную форму для способа введения в организм.

Объектом изучения выступают различные лекарственные формы препаратов.

Предметом изучения является биодоступность различных лекарственных форм.

1. Лекарственные формы и их классификация

Лекарственная форма -- это удобная для применения форма, придаваемая лекарственному средству или лекарственному растительному сырью (порошок, таблетки, аэрозоль и др.), обеспечивающая необходимый лечебный эффект.

Один и тот же лекарственный препарат часто производится в разных формах, используемых при тех или иных показаниях. Например, многие обезболивающие препараты производятся как в форме таблеток, так и в виде растворов для инъекций. При инъекции препарат поступает сразу в кровь, поэтому его действие начинается быстро и более выражено. Это свойство используется, например, для снятия сильных послеоперационных болей, для быстрой ликвидации воспалительного процесса, для ускорения действия антибиотиков.

Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию:

· Твердые лекарственные формы (таблетки, сборы, гранулы)

· Мягкие лекарственные формы (гели, мази, кремы, линименты)

· Жидкие лекарственные формы (растворы, микстуры, экстракты)

· Газообразные лекарственные формы (аэрозоли, спреи)

В зависимости от способа применения или метода дозирования:

· Микстуры.

· Таблетки.

· Примочки.

· Припарки.

· Промывания.

В зависимости от способа введения в организм:

· Энтеральные.

· Парентеральные.

1 .1 Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию

Твердые лекарственные формы:

Смеси сухого лекарственного растительного сырья, иногда с примесью солей, эфирных масел и др. Дозы измеряются, как правило, в столовых ложках.

2) Порошки как лекарственная форма

Порошки - лекарственная форма, обладающая свойством сыпучести.

Порошки бывают простые, состоящие из одного вещества и сложные, состоящие из двух и более ингредиентов.

3) Гранулы

Гранулы - это твердая лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащих смесь действующих и вспомогательных веществ.

4) Таблетки

Дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием действующих веществ (или их смеси со вспомогательными): круглые, овальные, квадратные, треугольные со скруглёнными краями, плоскоцилиндрической формы.

5) Драже как лекарственная форма

Дозированная лекарственная форма для внутреннего употребления, которую получают методом наслаивания действующих и вспомогательных веществ на сахарную крупку.

Помимо обычных драже бывают:

1. пролонгированного (продлённого) действия;

2. микродраже, или микрогранулы (размером от 1 до 3 мм).

В отличие от таблеток, процесс высвобождения действующих веществ более длительный, но технология наслаивания даёт возможность в одном драже изолировать друг от друга вещества, которые не должны контактировать.

Пилюли - это шарообразная дозированная твердая лекарственная форма из пластической массы для внутреннего употребления, в состав которой наряду, с действующими входят вспомогательные вещества (в качестве основы пилюль),

7) Капсулы как лекарственная форма

Дозированная лекарственная форма, состоящая из смеси действующего и вспомогательных веществ, помещённой в растворяющуюся в организме человека оболочку. Капсулы предназначены для приёма внутрь, а также для ректального (в прямую кишку) и вагинального способов введения.

8) Медулы и спансулы

Медулы -- это желатиновые капсулы, внутри которых находятся микрогранулы, покрытые жирорастворимой оболочкой (у спансул -- полимерной оболочкой).

В форме медул и спансул обычно выпускаются лекарственные препараты пролонгированного действия.

Мягкие лекарственные формы:

1) Мази

Мази чаще всего применяют наружно -- для воздействия на кожу и слизистые оболочки (глазные, вагинальные, уретральные, ректальные). Мази состоят из гидрофобной (жирной водоотталкивающей) или гидрофильной (водяной) основы и действующих веществ, равномерно распределённых в основе. Иногда в состав мази входят действующие вещества, легко всасывающиеся через кожу в кровь или лимфу (например, мази, содержащие в качестве действующего вещества нитроглицерин).

2) Гели как лекарственная форма

Гели - это прозрачные мази на гидрофильной основе (производные целлюлозы, желатина, полимеры акриловой кислоты и других веществ) с распределёнными в ней действующими веществами.

В отличие от мазей, гели лучше впитываются, не пачкают одежду и, самое главное, Желе

Прозрачные мази на гидрофильной основе для наружного применения. Желе имеет более вязкую консистенцию, чем гель, и наносится на кожу более толстым слоем. Желе назначаются врачом нечасто, при конкретных заболеваниях, производят их только несколько компаний.

3) Кремы

Эмульсионные мази, в состав которых входят гидрофобная основа, вода и эмульгатор (вещество, способствующее проникновению действующих веществ через клеточную мембрану).

Кремы по своей консистенции менее вязкие, чем мази, они чаще используются в лечебной косметике (противогрибковые кремы Клотримазол, Ламизил и Тербифин, крем против герпеса Зовиракс и др.).

4) Линименты

Мази, представляющие собой густую жидкость или студенистую массу, применяему ю наружно путём втирания в кожу, например, линимент стрептоцида для лечения заболеваний кожи, линимент Вишневского (противовоспалительный), линимент лидокаина (применяется для обезболивания в стоматологии и педиатрии) и др.

Жидкие лекарственные формы:

1) Растворы

1.1) Растворы для инъекций

Прозрачные стерильные жидкости, введение которых в организм связано с нарушением кожного покрова.

1.2)Растворы для внутреннего и наружного применения

Прозрачные, гомогенные (однородные) системы.

Форма выпуска -- флаконы с пробкой-капельницей, закрытой навинчивающейся крышкой.

2) Микстуры

Микстуры - это жидкость или порошок (сухая микстура), растворимый в воде.

Жидкие микстуры состоят из растворов солей, сиропов (сахарный), а также экстрактов и ароматных вод.

3) Настойки как лекарственная форма

Окрашенные жидкие спиртовые или водно-спиртовые извлечения из лекарственного растительного сырья, получаемые без нагревания.

4) Капли

Лекарственные формы (суспензии, эмульсии, растворы), дозируемые каплями.

Капли бывают для наружного (глазные, ушные, назальные) и внутреннего (например, капли нитроглицерина) применения. Капли дозируются с помощью каплемера-дозатора, устанавливаемого во флаконе.

5) Экстракты

Экстракты - это такие жидкие лекарственные формы, которые представляют собой концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья.

Газообразные лекарственные формы:

· Газы и пары.

· Аэрозоли.

o Аэрозоли

Аэрозоль - это газообразная лекарственная форма, в которой действующие и вспомогательные вещества равномерно распределены в газообразной среде.

o Спреи

Спрей - это газообразная лекарственная форма, в которой действующее вещество распыляется воздухом, заключённым в эластичный баллончик.

1.2 Классификация лекарственных форм в зависимости от способа пр именения или метода дозирования

1. Капли - жидкие лекарственные формы, предназначенные для приема в виде капель энтерально, или наружно: в глаза, уши и т. д.

2. Микстуры - жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, дозируемые столовой, десертной или чайной ложками.

3. таблетки - дозированная ния или формирования лекарственного средства, лекарственных смесей и вспомогательных веществ;

Некоторые лекарственные формы называют полосканиями, примочками, припарками, промываниями, пудрами, присыпками.

1.3 Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм

1. Энтеральные.

2. Парентеральные.

Энтеральные - формы, вводимые в организм через желудочно-кишечный тракт (через рот, прямую кишку)

Парентеральные - формы, вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт, путем нанесения на кожу и слизистые оболочки организма; путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу; путем вдыхания, ингаляций и др.

Энтеральные пути введения лекарственных средств:

· введение препарата внутрь через рот (перорально);

· под язык (сублингвально);

· в прямую кишку (ректально)

1. Пероральный путь

Пероральный путь (его ещё называют приёмом препарата внутрь) самый удобный и простой, поэтому его наиболее часто используют для введения лекарственных препаратов. Всасывание лекарств, принятых через рот, происходит преимущественно путем простой диффузии неионизированных молекул в тонкой кишке, реже - в желудке. Эффект препарата при его приёме внутрь развивается через 20-40 мин, поэтому для экстренной терапии этот путь введения не годится.

При этом до поступления в общий кровоток лекарства проходят два биохимически активных барьера - кишечник и печень, где на них воздействуют соляная кислота, пищеварительные (гидролитические) и печеночные (микросомальные) ферменты, и где большинство лекарств разрушаются (биотрансформируются). Характеристикой интенсивности этого процесса является биодоступность, которая равна процентному отношению количества лекарства, достигшего кровеносного русла, к общему количеству лекарства, введённого в организм. Чем больше биодоступность лекарства, тем более полно оно попадает в кровь и тем больший эффект оно оказывает. Низкая биодоступность является причиной того, что некоторые лекарства неэффективны при приёме внутрь.

Скорость и полнота всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта зависит от времени приема пищи, ее состава и количества. Так, натощак кислотность меньше, и это улучшает всасывание алкалоидов и слабых оснований, в то время как слабые кислоты усваиваются лучше после еды. Лекарства, принятые после еды, могут взаимодействовать с компонентами пищи, что влияет на их всасывание. Например, кальция хлорид, принятый после еды, может образовывать с жирными кислотами нерастворимые кальциевые соли, ограничивающие возможность всасывания его в кровь.

2. Сублингвальный путь

Быстрое всасывание лекарств из подъязычной области (при сублингвальном введении) обеспечивается богатой васкуляризацией слизистой оболочки полости рта. Действие препаратов наступает быстро (через 2-3 мин). Сублингвально наиболее часто применяют нитроглицерин при приступе стенокардии, а клофелин и нифедипин для купирования гипертонического криза. При сублингвальном введениилекарства попадают в большой круг кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и печень, что позволяет избежать его биотрансформации. Препарат следует держать во рту до полного его рассасывания. Часто сублингвальное применение лекарственных средств может вызывать раздражение слизистой оболочки полости рта.

Иногда для быстрого всасывания препараты применяют за щеку (буккально) или на десну в виде пленок.

3. Ректальный путь

Ректальный путь введения используют реже (слизи, суппозитории): при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при бессознательном состоянии больного. Биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном. Около 1/3 лекарственного препарата поступает в общий кровоток, минуя печень, поскольку нижняя геморроидальная вена впадает в систему нижней полой вены, а не в портальную.

Парентеральные пути введения лекарственных средств:

1. Внутривенное введение

Внутривенно вводятся лекарственные вещества в форме водных растворов, что обеспечивает:

· быстрое наступление и точное дозирование эффекта;

· быстрое прекращение поступления препарата в кровь при возникновении побочных реакций;

· возможность применения веществ разрушающихся, невсасывающихся из желудочно-кишечного тракта или раздражающих его слизистую оболочку.

При внутривенном введении лекарство сразу попадает в кровь (всасывание как составляющая фармакокинетики отсутствует). При этом эндотелий контактирует с высокой концентрацией препарата. Всасывание лекарственного средства при введении в вену осуществляется очень быстро в течение первых минут.

Во избежание токсических проявлений сильнодействующие препараты разводят изотоническим раствором или раствором глюкозы и вводят, как правило, медленно. Внутривенные инъекции часто используются в неотложной помощи. Если внутривенно лекарство ввести не удается (например, у обожженных), для получения быстрого эффекта его можно ввести в толщу языка или в дно полости рта.

2. Внутриартериальное введение

Оно используется в случаях заболеваний некоторых органов (печень, сосуды, конечности), когда лекарственные быстро метаболизируются или связываются тканями, создавая высокую концентрацию препарата только в соответствующем органе. Тромбоз артерии -- более серьезное осложнение, чем венозный тромбоз.

3. Внутримышечное введение

Внутримышечно вводятся водные, масляные растворы и суспензии лекарственных веществ, что дает относительно быстрый эффект (всасывание наблюдается в течение 10--30 минут). Внутримышечный путь введения часто используется в лечении депо-препаратами, дающими пролонгированный эффект. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл. Суспензии и масляные растворы в связи с медленной всасываемостью способствуют формированию местной болезненности и даже абсцессов. Введение лекарственных средств вблизи нервных стволов может вызвать их раздражение и сильные боли. Опасным может оказаться случайное попадание иглы в кровеносный сосуд.

4. Подкожное введение

Подкожно вводятся водные и масляные растворы. При подкожном введении всасывание лекарственного вещества происходит медленнее, чем при внутримышечном и внутривенном, и проявление терапевтического эффекта развивается постепенно. Однако сохраняется более длительно. Под кожу нельзя вводить растворы раздражающих веществ, которые могут вызвать некроз тканей. Следует помнить, что при недостаточности периферического кровообращения (шок) подкожно введенные вещества всасываются слабо.

5. Местное применение

Для получения локального эффекта на поверхность кожи или слизистых оболочек наносятся лекарственные средства. При наружном применении (смазывание, ванночки, полоскания) лекарственный препарат образует комплекс с биосубстратом на месте введения - местное действие (противовоспалительное, анестезирующее, антисептическое и т.д.), в отличие от резорбтивного, развивающегося после всасывания.

Некоторые препараты, длительно применяемые наружно (глюкокортикоиды), кроме местного эффекта могут оказывать и системное действие. В последние годы разработаны лекарственные формы на клейкой основе, обеспечивающие медленное и длительное всасывание, за счет чего повышается продолжительность действия препарата (пластыри с нитроглицерином и др.).

2. Понятие о биодоступности лекарственных веществ

лекарственный форма биодоступность препарат

Для оценки степени влияния фармацевтических факторов используются различные методы анализа, среди которых наиболее широко применяются непосредственное определение лекарственного вещества в организме.

Мерой биологической доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (раствор или внутривенная инъекция).

Где А - количество ЛВ, всосавшегося после назначения исследуемой лекарственной формы

В - количество ЛВ, всосавшегося после назначения стандартной лекарственной формы

Обычно биологическую доступность определяют трем способами:

· По экскрекции лекарственного вещества с мочой

· По определению концентрации ЛВ в крови после однократного назначения

· По определению концентрации вещества в крови после многократного назначения

Показатель биодоступности является результатом взаимдействия фармацевтических и биохимических факторов.

К важным показателем биодоступности относится относительная биодоступность, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого лекарственного препарата и препарата сравнения. Она определяется из различных серий лекарственных препаратов при изменении технологии производства и для препаратов, произведенных различными фирмами. Относительная биодоступность устанавливается для лекарственных препаратов при одном и том же способе введения, используя данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови.

Заключение

В данной работе мы рассмотрели виды лекарственных форм, их классификации, а также понятие «биодоступность».

Проведя анализ, мы выяснили, что при введении лекарственного вещества в виде такой лекарственной формы как таблетка, биодоступность наименьшая, так как всасывание лекарственного средства идет из тонкого кишечника. Затем, попадая в печень и кровь, вещество, доза которого уменьшается при достижении необходимого участка организма, биотрансформируется.

Лекарство, вводимое ректально, обычно начинает действовать быстрее, имеет более высокую биодоступность, более короткое пиковое действие, но менее продолжительное воздействие, чем при приёме перорально. Недостаток этого способа заключается лишь в небольшой поверхности всасывания и малой продолжительности контакта лекарственной формы с этой поверхностью.

При внутривенном введении препарата, биодоступность равна практически 100%, так как вся доза вещества достигла системного кровотока, минуя печень и кишечник.

Итак, делая вывод о проделанной работе, можно предположить, что наибольшей биодоступностью обладают лекарственные формы, предназначенные для инъекционного (растворы, порошкив комплекте с растворителем), сублингвального (капсулы, таблетки) и ректального введения (свечи).

Список литературы

1. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учебник для студ. проф. учеб. заведений. / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Е.Т. Чижова. М.: Издательский центр «Академия», 2004.

2. Статья - «Биологическая доступность лекарственных веществ» http://gigamir. net/healths/medicine/pub25915/

3. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов: учебник / А. С. Гаврилов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.

4. https://sites.google.com/site/farmacologiald32/3

5. http://www.remedium.ru/pda/drugs/detail.php

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Проблема создания лекарственных средств для лечения ринита. Анатомическое строение носа. Классификация лекарственных форм для лечения заболеваний носа по агрегатному состоянию, способу применения, методу дозирования. Ассортимент интраназальных препаратов.

курсовая работа , добавлен 28.02.2013


Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.

курсовая работа , добавлен 02.10.2012


Классификация твердых лекарственных форм. Классификация таблеток в зависимости от назначения и способа применения. Особенности формирования аптечного ассортимента. Анализ ассортимента твердых лекарственных форм на примере предприятия МКП "Аптека № 2".

контрольная работа , добавлен 13.10.2010


Классификация пролонгированных лекарственных форм. Методы продления действия лекарственных веществ. Иммобилизация живых клеток. Глазные пленки, их преимущества. Суспендирование растворимых лекарственных веществ. Заключение веществ в пленочную оболочку.

курсовая работа , добавлен 28.03.2012


Разновидности таблеток в зависимости от способа их получения, от пути их введения и от наличия оболочки. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов на примере изосорбида динитрата ацилпроизводных фенотиазина.

курсовая работа , добавлен 17.08.2015


Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.

реферат , добавлен 16.11.2010


Влияние лекарственных препаратов на обмен веществ и процессы нервной регуляции; возникновение лекарственной зависимости: причины, средства, виды и симптомы. Наркотические лекарственные вещества; лечение психической, физической, опиатной зависимости.

презентация , добавлен 04.05.2013


История развития лекарственных форм. Номенклатура и классификация лекарственных форм. Порошки и их производные. Капсулы, облатки, таблетки. Оригинальные формы лекарственных средств на основе порошков. Современные лекарственные формы на основе порошков.

курсовая работа , добавлен 13.03.2016


Понятие вспомогательных веществ как фармацевтического фактора; их классификация в зависимости от происхождения и назначения. Свойства стабилизаторов, пролонгаторов и корригентов запаха. Номенклатура вспомогательных веществ в жидких лекарственных формах.

реферат , добавлен 31.05.2014


Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.

С точки зрения фундаментальной фармакологии основной задачей технологии лекарственных форм является создание препарата, отличающегося максимальной эффективностью, безопасностью и стабильностью. Чтобы оказывать биологическую активность, лекарственное вещество должно найти путь к биологической цели. Чаще всего биологической целью является фермент или рецептор на поверхности клетки.

Кроме того, лекарственное вещество должно присутствовать в клетке-мишени в достаточно высокой концентрации, чтобы про- извести желательное действие, но концентрация не должна быть выше той, при которой наблюдаются побочные эффекты. Чаще всего связывание лекарственных веществ с целевыми макромолекулами определяется концентрацией препарата в плазме и описывается уравнением ферментативной реакции Михаэлиса-Ментен.

Если учесть, что целью технологии лекарственных форм является создание препаратов, обеспечивающих оптимальную концентрацию вещества в течение заданного времени в плазме того органа, лечение которого проводится, то биофармация является составной частью технологии лекарственных форм, которая занимается изучением и проектированием лекарственных форм в соответствии с ограничениями и требованиями биологии, биохимии и фармакологии. Поэтому изучение, взаимодействия между биологическими факторами и физико-химическими свойствами лекарственных средств и препаратов, их содержащих, является основой биофармации.

Таким образом, биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность и, в конечном счете, решает вопрос, как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат, стабильный при производств и хранении.

Как выше упоминалось, существует 2 класса лекарственных препаратов по месту их нанесения или употребления:

1. Энтеральные (растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, гели, порошки, гранулы, капсулы, таблетки).

2. Парентеральные:

2.1. Инъекции (растворы, суспензии, эмульсии):

Подкожные;

Внутримышечные;

Внутривенные.

2.2. Ректальные: суппозитории, мази, кремы, порошки, растворы.

2.3. Наружные: мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, растворы, аэрозоли.

2.4. Дыхательные: аэрозоли (растворы, суспензии, эмульсии, порошки), ингаляции, газы.

2.5. Препараты для носа: растворы, ингаляции.

2.6. Лекарственные формы для глаз: растворы, мази, эмульсии.

2.7. Препараты для ушей: растворы, суспензии, мази, эмульсии.

2.8. Влагалищные: суппозитории, мази, кремы, растворы, аэрозоли, пены, таблетки, капсулы.

Каждый из способов применения отличается путем прохождения лекарственного средства (ЛС) через защитные барьеры организма и определяется последовательностью стадий перехода лекарственного вещества (ЛВ) из лекарственной формы.

4.1. ВСАСЫВАНИЕ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ

Всасывание - это процесс поступления действующего вещества (ДВ) из места введения в кровь. Всасывание ЛВ зависит от пути введения его в организм, вида лекарственной формы, физико-химических свойств ЛВ (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через ряд физиологических барьеров. Рассмотрим подробно механизмы всасывания (поступления) ДВ лекарственных препаратов.

4.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ; БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Рассмотрим, каким путем достигается лечебный эффект. Действие ЛВ наступает после прохождения следующих стадий:

1. Высвобождение ЛВ из лекарственной формы (таблетки, суппозитория, мази и др.).

2. Переход ЛВ в биологическую жидкость и его всасывание (рис.

4.1, 4.2).

3. Распределение ЛВ между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей.

4. Поступление молекул ЛВ в целевой орган (клетку) и связывание с белком-мишенью.

Организм человека является совершенным устройством, позволяющим защитить себя от повреждения чужеродными веществами. Природа предусмотрела 3 барьера, ограничивающих поступление химических веществ:

1. Селективная проницаемость стенок желудочно-кишечного тракта.

2. Разрушение чужеродных молекул гепатоцитами печени.

3. Селективная проницаемость гистогематической системы.

Рис. 4.1. Схема поступления лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток:

1 - печень; 2 - желудок; 3 - печеночная артерия; 4 - желчный пузырь; 5 - поджелудочная железа; 6 - почка; 7 - ствол портальной вены; 8 - кишечник

Рис. 4.2. Первый барьер всасывания вещества - кишечник. Структура кишечника:

1 - железы; 2 - кровеносные сосуды; 3 - железы в субмукозе; 4 - стенка мукозы; 5 - эпителий; 6 - наружный слой эпителия; 7 - мукозная мембрана; 8 - ворсинки; 9 - кишечник; 10 - субмукоза; 11 - тонкий кишечник; 12 - двенадцатиперстная кишка; 13 - поперечная кишка; 14 - тощая кишка; 15 - нисходящая кишка; 16 - прямая кишка; 17 - анус; 18 - серозный слой; 19-21 - мышечные волокна

ЛС при пероральном приеме сначала поступает в желудок, где находится в течение около 1 ч в среде желудочного сока при рН около 2-3. Это приводит к разрушению кислотонеустойчивых лекарственных средств. Затем вещества попадают в кишечник.

Слизистая оболочка кишечника имеет бархатистую поверхность, образованную мельчайшими выростами - кишечными ворсинками, длина которых составляет ~0,2-1,2 мм. Наличие складок и мно- гочисленных (~4-5 млн) ворсинок на их поверхности обусловливает громадную площадь поверхности слизистой оболочки тонкой кишки. Это способствует эффективному пристеночному (мембранному) всасыванию ЛВ. Поверхность ворсинок образована одним слоем клеток эпителия тонкой кишки. Ворсинки имеют хорошо раз- витую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. В кровеносные и

лимфатические сосуды ворсинки всасываются ЛВ и затем поступают в портальную вену (рис. 4.3). Барьером на пути лекарств в кишечнике является селективное всасывание и разрушение части веществ пище- варительными ферментами.

Затем через воротную вену ЛВ попадает в печень (см. рис. 4.3). Печень - это самый большой внутренний орган, выполняющий в организме жизненно важные функции. Печень участвует в метаболизме всех питательных веществ, пищеварении, синтезе и резервировании ряда необходимых организму веществ, расщеплении, детоксикации и экскреции ненужных или вредных для организма субстанций, кроветворении и осуществлении ряда других функций.

В ворота печени входят собственная печеночная артерия и воротная вена. Воротная вена несет венозную кровь от желудка, тон-

Рис. 4.3. Второй защитный барьер прохождения лекарственного средства - печень:

А - схематическая диаграмма печеночной дольки; Б - поперечный разрез печеночной доли; 1 - желчный проток; 2 - портальная (воротная) вена; 3 - артерия; 4 - купферовские клетки; 5 - канальцы; 6 - центральная вена; 7 - клетки печени; 8 - синусоиды

кой кишки и толстой кишки, поджелудочной железы и селезенки. Собственная печеночная артерия несет артериальную кровь. В печени артерия и воротная вена разветвляются до междольковых артерий и междольковых вен. Они располагаются между дольками печени (гепатоциты) вместе с желчными междольковыми проточками. Гепатоциты по форме напоминают многогранник диаметром ~10- 30 мкм. На поверхности мембраны гепатоцита имеется множество микроворсинок. Здесь происходит фильтрация и очистка крови от неблагоприятных факторов и лекарственных веществ, которые выводятся в состав желчи. Именно ферментные системы гепатоцита разрушают и выводят из крови большинство лекарственных веществ (см. рис. 4.3.)

За сутки гепатоцитами печени непрерывно образуется 1000- 1800 мл желчи (15 мл на 1 кг массы тела). Это печеночная желчь, кото- рая выводится в полость двенадцатиперстной кишки. Как продукт экскреции желчь является субстратом, в составе которого из организма выводятся конечные продукты метаболизма, в частности желчные кислоты, холестерол и желчные пигменты. Кроме эндогенных веществ, желчь может содержать и экзогенные вещества. С желчью из организма удаляются многие ЛВ, токсины и избыток некоторых веществ (медь, цинк, ртуть и др.).

Прохождение веществ через печень сопровождается многочисленными биохимическими реакциями. Оставшиеся вещества поступают в нижнюю полую вену, затем в правое предсердие и, как следствие, в системный кровоток. Если ЛС снова попадает в печень, то происходит дополнительное его разрушение.

Остаток лЛВ поступает в кровеносные сосуды (системный кровоток).

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Естественно, что в его распределении в организме бoльшoе значение имeeт интенсивность кровоснабжения органов и тканей.

При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы - сердце, мозг, легкие, печень, почки, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой вoднoй фазе организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком - скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д.

В дальнейшем распределение лекарственных средств в организме обусловлено, с oднoй стороны, их липофильностью (способностью растворяться в жирах), а с другой стороны, сродством тех или иных лекарственных средств к определенным тканям и(или) органам. Однако действие ЛВ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство ЛВ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Доказано, что подавляющее большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того чтобы достичь клеток-мишеней, ЛС должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. histos - ткань, haima - кровь), т.е. барьер между кровью и клеткамимишенями.

В настоящее время выделяют несколько гистогематических барьеров - собственно гистогематический барьер - барьер между кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер - барьер между кровью матери и организмом плода; офтальмический барьер - барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д.

Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидкостью, т.е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, кoтopые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).

Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану, пронизанную порами. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое. Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся в плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давление меньше, чем осмотическое давление интерстициальной жидкости, что и обусловливает переход в обратном направлении (внеклеточная жидкость - кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отдел капилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь.

Через липидный бислой стенки капилляров лeгко проходят вce жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенку капилляров.

В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер (рис. 4.4) - барьер между кровью и тканями мозга - практически не проходим для водорастворимых ЛС, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.

Капилляры мозга по своему строению принципиально отличаются от капилляров, локализованных в дpyгих областях организма, отсутствием в их стенке каналов (пор), обусловливающих про- хождение через стенку капилляров водорастворимых соединений. Эндотелиальные клетки, образующие капилляры мозга, соединены между собой плотными контактами, кoтopые не позволяют водорастворимым веществам перемещаться из крови в ткани мозга и обратно. Помимо этого, наружную поверхность капилляров мозга охва- тывают отростки астроцитов (астроциты - разновидность клеток нервной системы, имеющая звездчатую форму с многочисленными отростками, расширенными на концах). Астроциты выполняют роль опорной структуры в нервной ткани. Полагают, что эти отростки не составляют механические препятствия для проникновения в мозг

Рис. 4.4. Схема поступления лекарственных средств из сосудов в межклеточное пространство. Гематоэнцефалический барьер:

А - контролируемое прохождение ионов и молекул через барьер эндотелиальной оболочки мембраны эндотелия сосудов; Б - нейроцеллюлярный контроль тонуса мышечной оболочки в отношении проницаемости по ионам и молекулам лекарственных веществ; 1 - клетки эндотелия; 2 - ионы и молекулы; 3 - эндотелиальная оболочка; 4 - фиброзная оболочка и астроциты; 5 - мышечная оболочка

водорастворимых ЛС, однако выделяемые астроцитами вещества повышают плотность контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга.

Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барь- ер посредством простой диффузии. В результате ЛВ проникают в межклеточное пространство, а затем, преодолев барьер клеточной мембраны посредством диффузии или активного транспорта, непосредственно в клетку.

В клетках ЛС накапливается в местах расположения определенных ферментов, реагирует с ключевыми молекулами (рис. 4.5), изменяя их структуру, влияя на биохимические процессы. Например, молекула лизиноприла, присоеденяясь к ангиотензинпревращающему ферменту, изменяет его конформацию, что впоследствии приводит к снижению артериального давления.

Рис. 4.5. Схема взаимодействия вещества (лизиноприл) с молекулой-мишенью (ангиотензинпревращающий фермент) Lisinopril (Prinivil, Zestril) bound to ... (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P. 551-554)

Таким образом, действие ЛВ на организм является чрезвычайно сложным процессом, эффективность которого зависит от множества факторов, начиная от структуры молекулы вещества и заканчивая видом и технологией изготовления лекарственной формы.

4.3. БИОДОСТУПНОСТЬ

Биодоступность отражает количество неизмененного ДВ, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства. Определяют путем срав- нительного изучения динамики концентраций ЛВ в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.

При внутривенном введении биодоступность различных ЛВ оказывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера.

К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного (пол, возраст, масса тела), состояние систем всасывания (в зависимости от места введения), особенности распределения, биотрансформации и экскреции ЛВ.

Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства ЛВ, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др.

Поступление ЛВ в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны (см. рис. 4.1). Высвобождение ЛВ определяется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях.

Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его биодоступностью имеется линейная зависимость. Наиболее объективные данные дает метод прямого измерения концентраций лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче. Например, абсолютную биодоступность можно определить, сравнивая концентрации какого-либо ЛВ в плазме после внутривенного введения его раствора и после введения другим путем. Биодоступность

можно также определить, сопоставляя концентрации ЛВ, вводимого одним и тем же путем в разных лекарственных формах, одна из которых является эталонной.

Оценка биодоступности является одним из важных этапов в процессе разработки и при внедрении новых ЛС и препаратов.

На биодоступность ЛС влияют следующие факторы:

- путь введения препарата (энтеральный, парентеральный);

- особенности организма больного;

- биофармацевтические факторы (структура ЛВ, состав лекарственной формы, особенности технологии производства).

Динамика изменения концентрации любого ЛВ характеризуется примерно одинаковой зависимостью (рис. 4.6).

Рис. 4.6. Динамика концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови

4.4. ВИДЫ БИОДОСТУПНОСТИ

Абсолютная биодоступность (F) применяется для оценки общего количества ЛВ, поступившего из данного лекарственного препарата в кровь больного, по сравнению с раствором того же вещества, введенного внутривенно.

Относительную биодоступность измеряют в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения ЛС. Относительную биодоступность используют для сравнения различных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии про- изводства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм.

Относительную биодоступность (RF) вычисляют по формуле:

4.5. БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Эквивалентность - общий термин естествознания, обозначающий соответствие одних и тех же параметров одних объектов другим изучаемым объектам, нормам и правилам. В фармации приняты 3 вида эквивалентности: химическая, терапевтическая и биологическая. Соответствующая эквивалентность обозначает равенство, в пределах допустимых отклонений, химического состава, терапевтического действия и биологических свойств лекарственных средств и препаратов, их содержащих.

Оценка биологической эквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ЛС проводится по методическим указаниям, утвержденным МЗ РФ 10.08.2004 г. Данный показатель является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием ДВ от соответствующих лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно

меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.

Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС по следующим критериям:

Статистически одинаковые площади под концентрационной кривой (рис. 4.7);

Геометрические характеристики кривой «концентрация действующего вещества - время», в том числе: максимальная концентрация (см. рис. 4.7), время достижения максимальной кон- центрации (см. рис. 4.7).

Дополнительно динамику биодоступности оценивают по:

Максимальной, минимальной, средней, текущей концентрации действующего вещества: С пах; C min ; Css; Ct;

Времени:

Достижения максимальной концентрации действующего ве- щества

Полувыведения ЛС Xs;

Периода, в течение которого концентрация ЛС превышает среднюю концентрацию Xss;

Рис. 4.7. Динамика концентрации вещества из лекарственных форм в плазме крови:

С тах - максимальная концентрация; t max - время достижения максимальной концентрации; AUC - площадь под кривой «концентрация - время»

. периода, в течение которого концентрация ЛС превышает 75% от С тах.

На рис. 4.8 2 кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же ЛВ, введенного в разных лекарственных формах (1 и 2). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (например, 4 мкг/ мл). При этом очевидно, что при применении лекарственной формы (2) ЛВ хотя и полностью всасывается, но не достигает терапевтической концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.

Рис. 4.8. Динамика концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах:

МЭК - минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б

Лекарственная форма 1 оказывает терапевтическое действие, так как превышает пороговую концентрацию МЭК.

На рис. 4.9. 2 кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации, но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества ЛС.

При использовании лекарственной формы 1 концентрация ЛВ превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает

Рис. 4.9. Кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию (МЭК) 6 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мг:

Площади под кривыми AUC A = 334,4 (мкг/мл) ? ч; AUC B = 334,2 (мкг/мл) ? ч; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б

токсическое действие. При применении лекарственной формы 2 ЛВ содержится в крови в терапевтической концентрации, но не достигает токсической концентрации и не оказывает повреждающего действия на организм больного.

На рис. 4.9 видно, что максимальная концентрация вещества при использовании лекарственной формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 - через 3 ч.

ЛВ является снотворным средством. Оно достигнет минимальной терапевтической концентрации и окажет снотворное дейст- вие при использовании лекарственной формы 1 через 1 ч, а лекарственной формы 2 - только через 3 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества при использовании первой лекарственной формы продолжается 5,5 ч, а второй - 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями фармакокинетики одного и того же снотворного средства, приготовленного в разных лекарственных формах, различаются показания к их применению. Лекарственная форма 1 более пригодна при нарушениях засыпания, а лекарственная форма 2 - при снижении продолжи- тельности сна.

4.6. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям ГФ, содержащих равные количества одного и того же ЛВ в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления или используемыми вспомогательными веществами.

4.7. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.

В настоящее время рассматриваются следующие фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность ЛС:

Вид лекарственной формы и пути ее введения;

Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество;

Химическая природа лекарственного вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.);

Физическое состояние ЛВ (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.);

Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.

4.7.1. Вид лекарственной формы

Этот фактор является решающим при назначении лекарственного препарата врачом и выборе лекарственной формы препарата безрецептурного отпуска при консультации провизором. Например, в фармации применяют дротаверина гидрохлорид в виде таблеток и инъекционных растворов. В том случае когда

требуется мгновенное действие ЛВ, более рационально использовать дротаверина гидрохлорид в виде раствора для инъекций. Наоборот, применение дротаверина, используемого при лечении мигрени, целесообразно в виде таблеток. Таким образом, правильный выбор лекарственной формы - необходимое условие обеспечения оптимального действия ЛВ.

4.7.2. Влияние вспомогательных веществ, их природа, физическое состояние, количество

Вспомогательные вещества не только определяют вид и характеристики лекарственной формы, но и определяют интенсивность высвобождения ЛС из соответствующей лекарственной формы, а также динамику поступления ЛС в организм больного человека.

Пример влияния вспомогательных веществ (ПАВ) на эффективность лекарственных форм (суппозитории стрептомицина сульфата) представлен ниже (рис. 4.10).

Стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев, изготовленных на масле какао, - не более 10 мкг/мл сыворотки крови (см. рис. 4.10, кривая 1).

Добавление поверхностно-активных веществ (наилучший эффект обеспечивает твин-80 (кривая 5) позволяет создать в крови кроликов

Рис. 4.10. Уровень стрептомицина сульфата в крови кроликов после введения его в виде суппозиториев с различными ПАВ:

1 - без ПАВ (контроль); 2 - с сорбитанолеатом; 3 - с натрия лаурилсульфатом; 4 - с эмульсионным воском; 5 - с твином-80

терапевтические концентрации антибиотиков (выше 20 мкг/мл) и в течение 4 ч обеспечить противотуберкулезное действие.

Особое значение для научного понимания роли вспомогательных веществ имеет изучение их взаимодействия с ЛВ и другими компонентами лекарственного препарата: образование водородных связей, соединения-включения, ван-дер-ваальсовые силы, ковалентные связи (свободнорадикальные взаимодействия, реакции, связанные с переносом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе «лекарственное вещество - вспомогательное вещество» являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию ЛВ.

Другим наглядным примером является использование твина-80 в качестве растворителя неполярных (нерастворимых в воде) веществ, например бета-каротина. Сплавление последнего с твином приво- дит к получению раствора, который может растворяться в воде, т.е. удается растворить в воде практически нерастворимые вещества в достаточно высоких концентрациях.

Таким образом, правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию ЛВ при сохранении терапевтического эффекта.

4.7.3. Химическая природа лекарственного вещества

Обычно химическая природа ЛВ, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта, где врач указывает ЛВ (соль, кислоту и т.д.) и форму.

Провизор-технолог в своей практической деятельности обязательно должен анализировать влияние химической формы вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.) на возможность взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, а также с факторами окружающей среды.

Например, соли всегда лучше растворяются в полярных растворителях, более устойчивы при хранении, чем основания. Вещества с большим количеством ненасыщенных двойных связей легко окисля-

ются кислородом воздуха. Таким образом, при изготовлении лекарственных препаратов обязательно учитывают химическую природу ЛВ, ее влияние на совместимость и стабильность.

4.7.4. Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие

или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.)

Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого ЛВ. При тонком измельчении ЛВ лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность ЛВ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при растворении ЛВ, скорость которого прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при уменьшении размера частиц ацетилсалициловой кислоты до микронизированных увеличивалось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Одновременно провизор-технолог должен учитывать, что чрезмерное измельчение приводит к разрушению и снижению стабильности ЛВ. В частности, измельчение ацетилсалициловой кислоты до размера частиц менее 1 мкм приводит к росту содержания салициловой кислоты выше пределов, допустимых в фармакопее. Кроме того, порошки чрезмерно измельченных субстанций утрачивают свойство сыпучести, что недопустимо по требованиям ГФ.

4.7.5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы

Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на эффектив- ность и стабильность, изменяя их в лучшую или худшую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие, при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа кон- тактов между ними. Даже кажущаяся на первый взгляд маловажной

такая операция, как порядок смешивания растворов, может определять эффективность и безопасность лекарственного препарата. Например, добавление водных растворов к спиртовым настойкам, а не наоборот, как принято в фармации, приводит к выпадению осадков лекарственных веществ, нарушая однородность дозирования.

Важную роль в эффективности медикаментозного лечения играют удобство приема, внешний вид лекарственной формы, органо- лептические свойства, называемые в литературе субмодальными факторами.

В 1990-е годы в США проводилось исследование, в котором все больные получали лактозное плацебо различной формы, массы и цвета. Несмотря на то что все таблетки не содержали ЛВ, больные статистически достоверно указали на наличие положительного эффекта таблеток треугольной формы, большого размера, синего цвета, с глянцевой и однородной поверхностью. Этот пример наглядно показывает, что изготовленные в аптеке препараты должны быть аккуратно оформлены, иметь красивый внешний вид, да и сам провизор, их отпустивший, должен хорошо выглядеть (элегантная одежда, коротко остриженные ногти, минимум косметики, приветливое выражение лица).

Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять фармацевтическим факторам, от которых в значительной степени зависят их эффективность, безопасность и стабильность при хранении.

Контрольные вопросы

1. Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффективных лекарственных препаратов?

2. Какова зависимость между фармацевтическими факторами и эффективностью лекарственных форм?

3. Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику их высвобождения?

4. Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекарственных препаратов и физическим состоянием лекарственных веществ?

5. От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарственных веществ?

6. Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов?

7. Какова взаимосвязь факторов, от которых зависит рациональный выбор основ для мазей и суппозиториев, и максимальное высвобождение лекарственных веществ?

8. Какие факторы с точки зрения биофармации обеспечивают в аптечной практике рациональную технологию лекарственных препаратов?

Тесты

1. Биофармация решает вопрос:

1. Как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат?

2. Как получить стабильный при производстве, хранении и применении лекарственный препарат?

3. Как получить соответствующий требованиям контрольно-разрешительной системы Минздрава РФ лекарственный препарат?

2. Биодоступность отражает:

1. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства.

2. Количество действующего вещества, достигающего системного кровотока.

3. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно его метаболитов.

3. Биодоступность определяют:

1. Путем изучения динамики концентрации лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой лекарственной формы.

2. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и/или в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.

3. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и в моче.

4. При внутривенном введении биодоступность оказывается равной:

1. 0%.

2. 30%.

3. 50%.

4. 100%.

5. На биодоступность влияют следующие факторы:

1. Путь введения препарата.

2. Особенности организма больного.

3. Способ получения лекарственного вещества.

4. Биофармацевтические факторы.

6. Относительная биодоступность:

1. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при различных способах введения лекарственных средств.

2. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения лекарственных средств.

3. Используется для сравнения различных серий препаратов при изменении технологии производства.

4. Используется для сравнения препаратов, выпущенных различными производителями.

7. Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям Государственной фармакопеи, содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся:

1. Методом изготовления.

2. Фирмой-производителем.

3. Используемыми вспомогательными веществами.

8. Фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность лекарственных средств:

1. Вид лекарственной формы и пути ее введения.

2. Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество.

3. Химическая природа лекарственного вещества.

4. Физическое состояние лекарственного вещества.

5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.

Понятие о биодоступности лекарственных средств

Биодоступность (обозначают буквой F ) в фармакокинетике и фармакологии - в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь. То есть чем чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.

Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия.

Абсолютная биодоступность - это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.

Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путем деления соответствующей дозы.

В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность - это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.

[ППК] по * ДОЗА вв

F= ───────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.

Относительная биодоступность - это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

[ППК] по * ДОЗА вв относительная биодоступность= ─────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.

Факторы, которые влияют на биодоступность . Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенная несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:

· физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),

· лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное - замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,

· введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,

· различия в течение суток,

· скорость опорождения желудка,

· индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей:

o взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),

o взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).

· белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).

· состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

При превалировании в клинической картине:

Нарушений гемодинамики:

1. Мезатон 1% -2,0-4,0 мл или Норадреналина гидротартрат 0,2 % - 2,0-4,0 мл или Дофамин (Допамин) 200 мг на 400,0 мл 0,9 % раствора NaCl или 5% раствора глюкозы. Препараты вводятся в/в капельно, скорость введения постепенно увеличивается под контролем системного АД.

2. Преднизолон 500 мг в/в струйно на 100,0 мл 0,9 % раствора NaCl с добавлением 5000 ЕД гепарина ("малая пульс - терапия").

Астматического (бронхообструктивного) синдрома:

1. Эуфиллин 2,4% -10,0 в/в на 20,0 физ.раствора в/в медленно и/или 2-а вдоха из ингалятора "Беротек" или "Сальбутамол"

2. Преднизолон 90-120 мг или дексазон 8-16 мг или гидрокортизон 125-250 мг в/в струйно.

Отека Квинке:

1. Адреномиметики - распылить в дыхательных путях 0,3 мл 0,1% раствора адреналина разведённого в 3 мл 0,9 % раствора хлорида натрия каждые 10 минут, или по 2-а вдоха из ингалятора "Беротек" или "Сальбутамол".

2. ГКС - преднизолон 90-120 мг или дексазон 8-16 мг или гидрокортизон 125-250 мг в/в струйно.

3. Антигистаминные препараты(Н-1- и Н-2-гистаминоблокаторы) в/в (см.выше).

4. 40-80 мг лазикса (фуросемида) в/в.

5. По показаниям, при неэффективности консервативных мероприятий - Трахеостомия.

1.Катехоламины (вазопрессорные препараты) в инъекционных форма (адреналин, норадреналин, дофамин, мезатон). Препараты данной группы оказывают периферическое сосудосуживающее действие за счёт стимуляции альфа-1- (адреналин, мезатон, дофамин в больших дозах, норадреналин) и альфа-2- (норадреналин) адренорецепторов сосудов. Стимулируют сократительную активность миокарда и увеличивают сердечный выброс (адреналин, дофамин в малых и средних дозах) за счёт стимуляции В-1-адренорецепторов миокарда, оказывают бронхолитическое действие (адреналин, дофамин в малых и средних дозах) за счёт стимуляции В-2-адренорецепторов бронхов.

2.Глюкокортикостероиды (ГКС) в инъекционных формах (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, целестон). Применяемые в больших дозах ГКС оказывают выраженное положительное действие на гемодинамику больного. Применение ГКС в стандартных дозах (1-2 мг/кг массы в расчёте на преднизолон) рассчитано, прежде всего, на гипосенсибилизацию больного и профилактику рецидива ЛАШ. Гипосенсибилизирующий эффект ГКС развивается не ранее чем через 1-2 часа после в/в введения препаратов данной группы (быстрее всего оказывает положительное действие гидрокортизон, как препарат наиболее близкий по свойствам к эндогенному гидрокортизону). Именно такой промежуток времени необходим для синтеза в организме больного специфических иммуносупрессорных белков. 3. Увлажнённый кислород.

4.Бронхолитики (препараты группы метилксантинов - 2,4% раствор эуфиллина для инъекций; препараты из группы В-2-адреномиметиков в ингаляторах - "Беротек", "Сальбутамол").

5.Плазмозамещающие растворы (0,9 % раствор NaCl, 5 % раствор глюкозы). Струйное введение кристаллоидных растворов способствует уменьшению относительной гиповолемии как за счёт увеличения объёма циркулирующей крови, так и за счёт рефлекторного сосудосуживающего действия при раздражении вводимым струйно препаратом эндотелия сосудов. Преимуществами кристаллоидных плазмозаменителей являются их способность быстро покидать сосудистое русло, что позволяет быстро ликвидировать гиперволемию, а так же их низкая аллергогенность в сравнении с производными декстран.

6.Препараты из группы Н-1- гистаминоблокаторов . Препараты этой группы эффективны примерно у 65 - 70 % пациентов с явлениями крапивницы или ангионевротического отека Квинке. Н-1-гистаминоблокаторы 1 поколения (супрастин, тавегил) в большей степени предотвращают дальнейшее воздействие гистамина, чем способствуют купированию уже развившихся проявлений анафилактического шока.

Используемые в настоящее время антагонисты Н1-гистаминорецепторов 2-го (например, Терфенадин (Селдан), Лоратадин (Кларитин), Астемизол (Гисманал), Цетиризин (Зиртек), Фенкарол) и 3-го поколений (Фексофенадин (Телфаст, Аллегра), Норастемизол (Сепракор), Дескарбоэтоксилоратадин) обладают примерно одинаковой эффективностью, но различаются силой седативного, холинергического эффектов и переносимостью. Напрмер, для препарато 2-го поколения характерным является кардиотоксичекий эффект обусловленный блокадой калиевых каналов, что приводит к удлинению интервала QT и развитию двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (типа "пируэт"). Кроме того, препараты 2-го и 3-го поколений Н-1-гистаминоблокаторов выпускаются только в лекарственных формах для приёма внутрь, что ограничивает их применении в ургентных ситуациях, но позволяет использовать эти препараты для профилактики рецидива ЛАШ. Если лечение антагонистами Н1-рецепторов эффективно, дозу препарата необходимо снижать постепенно во избежание обострения заболевания.

7.Блокаторы Н-2-гистаминорецепторов (циметидин, ранитидин) в инъекционных формах. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о целесообразности такого сочетания. В качестве монотерапии блокаторы Н2-рецепторов недостаточно эффективны. Назначение этих препаратов целесообразно только при сочетании анафилактического шока с определенными типами крапивницы и ангионевротического отека. В рефрактерных случаях необходим подбор комбинации препаратов.

Одними из основных противоаллергических препаратов для лечения аллергических заболеваний являются блокаторы Н,-гистаминовых рецепторов. Их широкое использование в аллергологической практике обосновано важнейшей ролью гистамина - главного медиатора аллергических реакций. В настоящее время известно 3 поколения этих препаратов. Препараты II (цетиризин, лоратадин, эбастин и др.) и III (фексофенадин, дезлоратадин) поколений обладают рядом преимуществ перед препаратами I поколения, которые заключаются в высокой их селективности и продолжительности терапевтического действия, в незначительности или полном отсутствии побочных эффектов, свойственных последним (седативный, антихолинергический эффекты, тахифилаксия и др.) Однако в остром периоде предпочтительнее использовать препараты 1 поколения (хлоропирамин, клемастин и др.). При лечении ринита и конъюнктивита применяют также местные антигистаминные препараты (азеластин, левокабастин).

При лечении аллергического ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы и атопического дерматита используют также кетотифен, который помимо антигистаминного эффекта оказывает стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток. Препараты кромоглициевой кислоты - недокромил и кромогликат натрия, также обладающие мембраностабилизирующим свойством, применяются в виде капель, спреев и ингаляционных форм для лечения аллергического ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы. Пероральная форма недокромила натрия используется при пищевой аллергии.

В качестве препарата, повышающего способность сыворотки крови связывать гистамин, используют гистаглобулин - комбинированный препарат нормального человеческого иммуноглобулина и гистамина гидрохлорида. При лечении гистаглобулином повышается уровень антигистаминовых антител, а следовательно, снижается реакция на гистамин и уменьшается его выброс из тучных клеток. Препарат в большей степени используется для лечения классических атопических заболеваний и крапивницы.

При лечении бронхиальной астмы используются антагонисты ß2-адренергических рецепторов: короткого (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) и длительного (сальметерол, формотерол, кленбутерол) действия. Препараты этой группы уменьшают спазм гладкой мускулатуры бронхов и секрецию. Антагонисты ß,- и (ß2-рецепторов являются соответственно неселективными и потому могут оказывать негативное воздействие на сердечную мышцу. Теофиллин, использующийся для лечения бронхиальной астмы, обладает бронходилатирующим и отхаркивающим свойством, положительно влияет на сократительную способность дыхательной мускулатуры. Теофиллин представлен препаратами короткого и длительного действия.

ГКС оказывают выраженное противовоспалительное и противоаллергическое воздействие. Применяют как системные, так и топические ГКС, которые выпускаются в виде эндоназальных и эндобронхиальных спреев (флутиказон, беклометазон, мометазон). Нередко применяются комбинированные ингаляционные препараты, включающие ГКС и ß2-агонисты (серетид, симбикорт и др.). Современные возможности позволяют применять различные лекарственные формы ингаляционных препаратов при лечении бронхиальной астмы: ингаляторы разных модификаций, спейсеры, небулайзеры и др. При атопическом дерматите применяются ГКС в виде мази и крема (гидрокортизон, бетаметазон, мометазон, метилпреднизолон, триамцинолон и др.). Возможно также назначение комбинированных местных препаратов: ГКС, антибактериальное и/или противогрибковое средство (тридерм, целестодерм В с гарамицином и др.). При конъюнктивите можно использовать капли, содержащие ГКС или комбинацию ГКС с антибактериальным препаратом; при различных аллергических заболеваниях тяжелого течения (бронхиальная астма, атопический дерматит, крапивница и др.) - таблетированные формы ГКС (преднизолон, метипред и т.д.); при лечении большинства аллергических заболеваний в период обострения - инфузионные формы ГКС короткого действия: дексаметазон, преднизолон, а также пролонгированные формы ГКС для парентерального введения.

К патогенетическим методам лечения аллергических заболеваний относится аллергенспецифическая иммунотерапия, которая проводится при лечении сезонных и круглогодичных заболеваний, протекающих как аллергическая реакция I типа: аллергический ринит, конъюнктивит, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, анафилактическая реакция на ужаление перепончатокрылыми. Этот метод также применяется и при инфекционно-зависимой аллергической реакции, однако его эффективность в этих случаях дискутируется. Метод заключается в подкожном введении причинно-значимого аллергена с постепенным увеличением его концентрации. Аллерген вводят парентерально, перорально, сублингвально, интраназально, эндобронхильно. После аллергенспецифической иммунотерапии происходят снижение тканевой чувствительности к аллергену, неспецифической тканевой гиперреактивности и угнетение аллергического воспаления. аллергенспецифическая иммунотерапия является основным патогенетическим методом лечения больных атопическими заболеваниями. Для проведения аллергенспецифической иммунотерапии необходимы показания, отсутствие противопоказаний и квалифицированный подход к лечению.

Помимо лекарственных средств используются и другие методы лечения. При осложненной бронхиальной астмы с явлениями обструкции эффективны лечебные бронхоскопические процедуры. У пациентов с атопическим дерматитом и токсико-аллергической реакцией применяются экстракорпоральная иммунофармакотерапия, плазмаферез. При аллергическом рините с полипозом необходимо хирургическое лечение. Больным с респираторной аллергией полезны физиотерапевтические методы лечения, лечебный массаж, лечебная гимнастика, плавание.

При внутримышечном и подкожном введении создаются депо препарата в тканях, которые постепенно всасываются (резорбция), распределяются и оказывают эффект. Такой путь широко используется, когда лекарство разрушается (пенициллин) или не всасывается в желудочно-кишечном тракте (аминогликозиды).

Ингаляционный путь введения используется для введения газов и летучих веществ в анестезиологии, а также аэрозолей для лечения бронхиальной астмы.

Аэрозоли представляют собой частицы, взвешенные в газовой среде. Эти частицы могут быть жидкими (пары), твёрдыми (дым) или мелкодисперсным порошком. Аэрозоли позволяют добиться высокой концентрации препарата в дыхательных путях и оказывают быстрое и мощное локальное действие на слизистую бронхов.

Возможно, использование местных аппликаций препаратов на сухую кожу и слизистые. Следует иметь в виду, что часть препарата при местном применении неизбежно всасывается и оказывает резорбтивный эффект.

6.1 Побочные лекарственные эффекты.

Побочный эффект – это любое нежелательное или не предполагаемое следствие применения лекарства.

Все лекарства вызывать побочные эффекты. Риск побочных эффектов должен учитываться по сравнению с ожидаемой терапевтической пользой. Частота побочных эффектов составляет 10-15%. Частота выше при множественной лекарственной терапии и у пожилых.

Различают предсказуемые побочные эффекты. Они связаны с фармакологическими свойствами лекарства и представляют увеличенную, но качественно нормальную реакцию на лекарство.

Это самые распространенные побочные эффекты. Они связаны с дозой и наиболее предотвратимы.

Непредсказуемые побочные эффекты. Они связаны с особенностями пациента, а не с известными лекарственными эффектами. Они включают аллергию и идиосинкразию. Они встречаются реже, обычно не связаны с дозой, более опасны и требуют отмены лекарства.

По степени тяжести побочные реакции различают:

Малые - при них лечение не требуется.

Умеренные - при них требуется изменение лекарственной терапии, проводится специфическое лечение и удлиняется время пребывания в больнице.

Тяжелые . - они потенциально жизнеугрожающие, вызывают постоянные повреждения и требуют интенсивной терапии.

Летальные - они прямо или косвенно способствуют смерти больного.

От 10% до 20% больных в больнице имеют побочные реакции. Их делят на дозозависимые и не связанные с дозой.

Лекарственные средства, оказывая полезное терапевтическое действие, могут вызывать и нежелательные реакции организма. Согласно определению ВОЗ, побочный эффект определяется как любое нежелательное или вредное действие лекарственного средства. Побочные действия различной степени выраженности могут возникать при приеме всех лекарственных препаратов, и могут являться причиной снижения качества жизни больного во время лечения, а в отдельных случаях – приводят к серьезным нарушениям здоровья и могут носить жизнеугрожающий характер.

Нет лекарственных средств, полностью лишенных побочных эффектов. Врач должен быть знаком с ними, вовремя их диагностировать, предупреждать, а в случае появления – и лечить их.

Побочные эффекты лекарственных препаратов часто являются причиной отказа больного от лечения.

Различают следующие типы побочных реакций:

1. избыточный фармакологический эффект;

2. сопутствующие нежелательные побочные эффекты;

3. лекарственная зависимость, синдром отмены;

4. аллергические;

5. генетические;

6. идиосинкразия.

Избыточный фармакологический эффект. Он обусловлен избыточным содержанием препарата в организме вследствие накопления или вследствие передозировки лекарственного средства в результате сниженного выведения или метаболизма. Например, передозировка седативных препаратов ведет к длительному бессознательному состоянию. Передозировка антигипертензионных препаратов ведет к артериальной гипотензии. При передозировке лекарственных средств возможно появление токсических эффектов, не связанных с фармакологическим эффектом. Такого рода эффекты обычно носят органотропный характер и проявляются нарушениями со стороны почек, печени или крови

Так, например, передозировка антибиотиков из группы аминогликозидов ведет к нефротоксичности или ототоксичности. Предрасполагает к развитию органных токсических эффектов заболевание данного органа, а также назначение двух препаратов с однонаправленным токсическим действием, а также нарушение биотрансформации и элиминации.

Митохондриальные субстраты, янтарная, глутаминовая, яблочная кислоты в составе лекарственных средств, способны нормализовать процессы биотрансформации и элиминации лекарств при нарушениях функции печени и почек.

Сопутствующие нежелательные побочные эффекты. Они обусловлены введением лекарственного вещества в терапевтических дозах и обусловлены влиянием на однотипные рецепторы по всему организму. Практически каждый лекарственный препарат наряду с основным лечебным эффектом имеет сопутствующие эффекты, которые не нужны для лечения данного заболевания, но являются неизбежным приложением к основному действию. Например, использование при анафилактических кожных реакциях димедрола неизбежно сопровождается седацией и сонливостью в результате действия на ЦНС. Больного необходимо предупредить о возможных сопутствующих нежелательных эффектах и часто такого рода эффекты являются той ценой, которую платит больной за лечение.

Лекарственная зависимость . Она характеризуется потребностью в повторении приема лекарственных средств. Различают психическую зависимость, при которой прием препарата используется для получения приятных ощущений, связанных с повышением настроения. Постепенно психическая зависимость переходит в физическую, при которой прием препарата необходим для снятия крайне неприятных симптомов абстиненции. Наиболее часто психическая и физическая зависимость развивается к алкоголю, снотворным и наркотическим анальгетикам.

Другой формой лекарственной зависимости является синдром отмены . Резкая отмена препарата может вызвать значительное повышение функций, ранее подавляемых лекарственным препаратом. Так, быстрая отмена антиангинальных препаратов (нитраты, бета-блокаторы) ведет к приступу стенокардии. Поэтому производится постепенная отмена большинства лекарственных препаратов.

Генетически обусловленные побочные эффекты. Повседневная практика показывает, что эффект одного и того же лекарственного средства неодинаков у различных людей. Эти различия могут быть обусловлены генетическими факторами.

При повторном введении некоторых лекарственных веществ возможна лекарственная зависимость. Под лекарственной зависимостью понимают потребность в повторных приемах препарата для того, чтобы воспроизвести его воздействие на психику или избежать симптомов, связанных с прекращением приема этого вещества (синдром отмены).

Лекарственная зависимость может быть психической и физической.

Психическая зависимость характеризуется субъективной потребностью в повторном приеме для воспроизведения эйфории, повышения настроения и положительных эмоций, вызываемых этими веществами.

Физическая зависимость хар-ся крайне неприятными для больного явлениями абстиненции и лишь повторный прием соответствующего препарата снимает симптомы абстиненции. Если при психической зависимости, упрощенно говоря, человек принимает вещество для получения удовольствия, то при физической зависимости человек вынужден принимать вещество для снятия крайне тягостных симптомов абстиненции. Лекарственные вещества, способные вызвать лекарственную зависимость, находятся под контролем, и отпуск их сопряжен с рядом ограничений. Частным видом лекарственной зависимости является наркомания и токсикомания. Толерантность, психическая и физическая зависимость развиваются параллельно.

Предварительные данные показывают, что в этих случаях могут быть эффективными цефалоспорины 3 и 4 поколений - цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефпиром, цефепим (максипим), а также гликопептиды, в частности ванкомицин антибиотиками широкого спектра действия. Противогрибковыми препаратами являются амфотерицин В, флуконазол, кетоконазол.

Критерием эффективности антибактериальной терапии является стойкая нормализация температуры тела не позже, чем на третий день от начала лечения, и нормализация лейкоцитарной формулы. В этом случае общая продолжительность введения антибиотиков составляет 7-10 дней, то есть до рассасывания воспалительного инфильтрата в легких.

Дезинтоксикационная терапия. При нетяжелых пневмониях достаточно приема жидкости внутрь в объеме 1.5-2 л в сутки. При тяжелых пневмониях проводится инфузионная терапия. Во избежании развития отека легких следует строго контролировать количество вводимой жидкости. Ориентиром служат прежде всего клинические признаки, а не центральное венозное давление. Предпочтение отдается осмотически активным жидкостям. Эффективны препараты, изготовленные на основе поливинилпирролина (гемодез, неогемодез), поливинилового спирта (полидез). Их вводят в/в капельно по 200-400 мл два раза в сутки. При низком артериальном давлении показано вливание 100-200 мл полиглюкина среднемолекулярного декстрана, который благодаря относительно большой молекулярной массе циркулирует в крови до двух суток, удерживая жидкость в кровяном русле. К осмотически активным жидкостям можно добавить вливание в вену изотонического раствора NaCl, 5% раствора глюкозы. При снижении температуры тела и улучшении общего состояния больного инфузии жидкостей следует заменить обильным питьем.

Коррекция иммунных нарушений При пневмококковой долевой (крупозной)пневмонии нередко выражен гиперергичекий компонент воспаления. В этом случае благоприятное действие может оказать добавление к терапии после снижения температуры глюкокортикоидов -преднизолона в дозе 15-20 мг в сутки. В ряде случаев это значительно ускоряет рассасывание воспалительного инфильтрата.

Физиотерапия Играет существенную роль в лечении пневмонии. При нормализации температуры или снижении ее до субфебрильных величин, уменьшении выраженности интоксикации назначается электрическое поле УВЧ.

В последние годы интерес к макролидам значительно возрос, что объясняется не только их исключительной эффективностью при лечении атипичных пневмоний, но и возможностью применения при пневмококковых и стрептококковых пневмониях. Было установлено, что макролиды накапливаются в легочной паренхиме, слизистой оболочке бронхов, альвеолярных макрофагах, создавая высокие местные концентрации.

Таблетированные макролиды представлены в России широким спектром препаратов. Родоначальником этих антибиотиков является эритромицин, который назначается по 400-500 мг каждые 6 ч. Джозамицин применяется по 500 мг 3-4 раза в сутки. Мидекамицин назначается по 400 мг каждые 8 ч. Спирамицин выпускается в таблетках по 1,5 и 3,0 млн МЕ. При лечении атипичных пневмоний спирамицин назначают по 3,0 млн МЕ 2 раза в сутки. Рокситромицин используется по 150 мг каждые 12 ч, а в легких случаях может применяться по 300 мг 1 раз в сутки. Кларитромицин назначают по 250 мг каждые 12 ч. Кларитромицин также выпускается и в таблетках по 500 мг. Эта лекарственная форма может использоваться каждые 12 ч при пневмониях средней тяжести. Близким по спектру действия к макролидам является антибиотик из группы азалидов азитромицин. Этот антибиотик выпускается в капсулах по 250 мг и таблетках по 500 мг. Существуют две схемы лечения азитромицином. Препарат можно назначать по 500 мг в первые сутки и по 250 мг каждые 24 ч в последующие дни лечения. Другая схема предусматривает использование азитромицина по 500 мг каждые 24 ч. При таком режиме дозирования доказан длительный постантибиотический эффект, достигающий 72 ч, если азитромицин применяли не менее 3 дней. В случаях, когда предполагается бактериемия, азитромицин не используют и предпочтение отдают кларитромицину.

Из тетрациклинов в настоящее время применяется доксициклин, который назначают по 100 мг 2 раза в день в первые сутки лечения, а в дальнейшем по 100 мг с 24-часовыми интервалами. Офлоксацин и ципрофлоксацин являются наиболее широко применяемыми в нашей стране фторхинолонами, для них характерна высокая биодоступность, вследствие которой таблетированные препараты высокоэффективны. Фторхинолоны создают высокие тканевые концентрации в легочной паренхиме. Офлоксацин применяют по 200 мг каждые 12 ч, а ципрофлоксацин - по 250 мг каждые 12 ч. В отношении пневмококков и стрептококков эти фторхинолоны менее активны чем макролиды. Моксифлоксацин и левофлоксацин успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии. Продолжительность лечения антибиотиками микоплазменной и хламидийной пневмонии составляет 2 недели, легионеллезной пневмонии - 3 недели.

У этой категории больных особенно высока вероятность этиологической роли псевдомонад и полирезистентных (госпитальных) штаммов энтеробактерий, стафилококков, энтерококков. Могут быть следующие варианты эмпирической терапии: карбапенемы внутривенно (меропенем 1 г 3 раза; имипенем 0,5 г 4 раза), антипсевдомонадные цефалоспорины IV поколения + аминогликозиды, антипсевдомонадные пенициллины (мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавулановая кислота) + аминогликозиды, азтреонам + аминогликозиды, ципрофлоксацин (например, в комбинации с аминогликозидами); при подозрении на легионеллезную инфекцию - макролиды (эритромицин, азитромицин, мидекамицин и др.); при высокой вероятности стафилококковой или энтерококковой инфекции - гликопептиды (ванкомицин); при неэффективности предшествующей терапии, включавшей гликопептиды - противогрибковые препараты (амфотерицин В, флюконазол).

При аспирационных ГП высока вероятность этиологической роли анаэробов, поэтому в схему лечения включают антианаэробные препараты широкого спектра действия (защищенные b-лактамы, цефокситин, цефотетан, цефметазол, карбапенемы) или узкой направленности (метронидазол, тинидазол, линкомицин, клиндамицин) в комбинации с другими антибиотиками.

Длительность антибиотикотерапии при ГП, определяеемая обычно индивидуально, варьирует в зависимости от характера течения и колеблется от 7-10 до 14-21 дня. Клиническое улучшение не бывает явным в течение первых 48-72 часов и, следовательно, выбранную схему антимикробного лечения в этот период не следует менять; корректировать терапию лишь тогда, когда будет отмечено прогрессирующее ухудшение или будут получены соответствующие результаты первичного микробиологического исследования. Основным критерием завершения антибиотикотерапии является стойкая (в течение 3-4 дней) нормализация температуры. Сохранение отдельных клинических, лабораторных и/или рентгенологических признаков заболевания не является абсолютным показанием к продолжению антибактериальной терапии или ее модификации. В подавляющем большинстве случаев их разрешение происходит самопроизвольно или под влиянием патогенетической и симптоматической терапии.

Фармакотерапия острой астмы

В момент острого приступа БА терапия направлена на ликвидацию основных компонентов удушья (спазм бронхов; повышенное выделение слизи в просвет бронхов, отек стенки бронха). Эта терапия называется симптоматической, т.к. она помогает уменьшить или ликвидировать симптомы болезни, облегчает самочувствие пациента. Эта терапия не действует на аллергическое воспаление и повышенную чувствительность дыхательных путей - основные механизмы развития БА. После снятия приступа цель терапии - предупредить повторение приступов, что может быть достигнуто сочетанием медикаментозных и немедикаментозных методов терапии. Медикаментозная терапия, позволяющая предупредить обострение БА путем уменьшения или ликвидации аллергического воспаления дыхательных путей, называется базисной. Именно базисная терапия, в сочетании с комплексом гипоаллергенных мер (элиминации аллергенов), определяет успех в лечении астмы, помогает взять под контроль течение БА.

Итак, все препараты, которые используются для лечения бронхиальной астмы, принято делить на две группы: базисные или лечебные, то есть обладающие противовоспалительным эффектом, и симптоматические, обладающие преимущественно быстрой бронхолитической активностью.

Препараты бронхолитического действия применяются как для купирования острого приступа астмы при хроническом ее течении, так и для профилактики астмы физических нагрузок, острой астмы, индуцированной аллергеном, а также для снятия тяжелого бронхоспазма при обострении бронхиальной астмы.

Ключевые положения в бронхолитической терапии бронхиальной астмы:

* β2-агонисты короткого действия являются наиболее эффективными бронхолитиками;

* ингаляционные формы бронхолитических препаратов предпочтительнее по сравнению с оральными и парентеральными формами.

Селективные β2-агонисты первой генерации : албутерол (сальбутамол, вентолин), тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек) и другие - представляют собой наиболее эффективные бронхолитики. Они способны быстро (в течение 3-5 мин) и на довольно долгий срок (до 4-5 ч) оказывать бронхолитическое действие после ингаляции в виде дозированного аэрозоля при легких и среднетяжелых приступах астмы, а при использовании растворов этих препаратов через небулайзер - и при тяжелых приступах в случае обострения астмы. Однако β2-агонисты короткого действия следует применять только для купирования приступа удушья. Они не рекомендуются для постоянной, базисной терапии, так как не способны уменьшать воспаление дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность.

Алгоритм терапии AC .

Лечение больного с AC должно начинаться в наиболее ранние сроки, уже в амбулаторных условиях - скорая помощь, а продолжаться в условиях приемного отделения стационара, отделений интенсивной терапии или реанимации. Основными медикаментами купирования AC являются:

1. Глюкокортикоиды (ГК) - Триамцинолон (азмакорт), Будесонид (пульмикорт), Преднизолон. принадлежат к числу наиболее эффективных противоастматических средств. Механизм их действия сложный. При лечении бронхиальной астмы на первом плане следующие эффекты:

Противовоспалительное действие - снижение высвобождения медиаторов воспаления (прост