Алкогольдегидрогеназа представляет собой фермент, обеспечивающий в организме человека процесс окисления этанола до ацетальдегида. Многих беспокоит вопрос, сколько же спиртного разрешается употребить, чтобы избежать различных проблем со своим здоровьем и функционированием организма. Оказывается, не изобретена , которая бы была подтверждена научно, и ее употребление помогло бы избежать развития зависимости.

Почему же не спились многие страны, которые пьют алкоголь как обычный безобидный напиток. На самом деле у них не развилась алкогольная зависимость благодаря одному серьезному учению. Дело в том, что у любого человека происходит выработка фермента, получившего научное название алкогольдегидрогеназа.

Человек разумный уже с давних времен контактировал с разнообразными продуктами брожения, что вызвало целых систем, отвечающих за метаболизм алкоголя в организме человека.

Фермент присутствует в следующих органах:

• Печень.
• Мозг.
• Сердечные мышцы.
• Поджелудочная железа.
• Стенка желудка.

Под влиянием такого фермента у человека происходит окисление этилового спирта до уксусного альдегида с образованием дополнительных веществ.

Многих интересует, какую же функцию выполняет алкогольдегидрогеназа в организме людей, которые совершенно не употребляют алкогольные напитки. Такой фермент вместе с этанолом обладает способностью утилизировать многие виды соединений, в структуре которых присутствует спиртовая группа.

Присутствие в органах и тканях такого фермента, как алкогольдегидрогеназа, которая способна оказывать окисляющее действие на этанол, совершенно не снижает пагубное воздействие спиртосодержащих напитков. Важно помнить о том, что поступление любого количества этанола при употреблении алкоголя оказывает негативное воздействие на человеческий организм.

Фермент лишь может повлиять на формирование зависимости организма от алкоголя, но это совершенно не уменьшает негативное воздействие этанола. В такой ситуации важно помнить, что даже если фермент содержится в повышенном количестве, то это не является гарантией того, что организм человека будет травиться меньше хронического алкоголика.

Многие любители спиртного стараются узнать, присутствует ли в их организме такой фермент. Можно ли каким-либо способом увеличить его содержание в организме и заставить работать на полную силу. К сожалению, современная наука еще не смогла изобрести биохимическое исследование обмена веществ, которое бы помогло выявить фермент.

Следует понимать, что ферменты присутствуют в организме пьющего человека и абсолютного трезвенника. Причиной этого является тот факт, что у каждого пациента имеется эндогенный алкоголь, который самостоятельно образуется в минимальных количествах. Присутствие у человека такого алкоголя не зависит от того, употреблял ли человека спиртосодержащие напитки. Он образуется в любом случае и, соответственно, в организме присутствуют и ферменты, благодаря которым он не только появляется, но и в последствие утилизируется.

Многие пациенты желают решить проблему алкогольной зависимости как можно проще, поэтому появляются некоторые мифы. Встречаются нелепые рассказы и о ферментах, которые утилизируют этиловый спирт в организме человека. Можно услышать рассказы о существовании специальных таблеток, прием которых позволяет ускорить процесс переработки алкоголя.

Многие люди с алкогольной зависимостью при временной устойчивости к спиртным напиткам заявляют о том, что у них сильная и быстрая алкогольдегидрогеназа и она присутствует в их организме в большом количестве. Начинающие алкоголики и люди с хронической зависимостью завидуют такой алкогольной толерантности, ведь по их мнению употребление большого количества спиртного считается настоящим проявлением силы и здоровья.

Именно по этой причине многие люди стараются узнать, что же это за фермент и как им можно управлять. Многие желают приобрести фермент в таблетках, чтобы с их помощью свести к минимуму вред от приема этилового спирта. Благодаря достижениям науки удалось разработать препараты химической защиты от алкоголя, которые влияют на процесс взаимодействия алкогольдегенеразы и ацетальдегидрогеназы. Однако, к несчастью тех людей, которые мечтают продолжать употреблять алкоголь с минимальным вредными последствиями для организма, такие таблетки, наоборот, способствуют ускорению процесса.

Специалисты утверждают, что первичное влечение к алкогольным напиткам никак не взаимосвязано ни с похмельным синдромом, ни с состоянием опьянения.

Это объясняется тем, что имеет место практическая зависимость от алкогольных напитков и можно наблюдать следующие мотивации к приему спиртосодержащих напитков:

У пьющих родителей вероятность предопределенности алкоголизма у подрастающего поколения возникает в следующих случаях:

• Родители не смогли еще до появления ребенка на свет либо в его раннем возрасте изменить свое отношение к спиртным напиткам.
• С ребенком не были проведены вовремя беседы о вреде этилового спирта и о его негативном влиянии на весь организм;
• Взрослые не смогли оградить ребенка от воздействия на его психическое состояние пьющего окружения.

Важно понимать, что развитие алкоголизма в детском возрасте является результатом доминирующей общественной культуры. В такой ситуации алкоголизм не считается недостатком эндогенного этанола и его можно назвать всего лишь фактором, повышающим вероятность появления алкогольной зависимости у ребенка.

ацетат этанола ацельтальдегида. Этим объясняют пониженную переносимость алкоголя

Алкоголь алкогольдегидрогеназы

Этиловый спирт

уровень алкоголя в крови

Альдегиддегидрогеназа

Альдегиддегидрогеназа - фермент, обеспечивающий превращение ацетальдегида в ацетат - вторую ступень в цепочке окисления этанола в организме. Недостаточность этого фермента снижает переносимость алкоголя, ввиду высокой токсичности накапливающегося ацельтальдегида. Этим объясняют пониженную переносимость алкоголя у представителей некоторых рас (например, монголоидной), что выражается в ощущениях дискомфорта и в реакции покраснении кожи лица и шеи в ответ на сравнительно невысокие дозы алкоголя.

Алкоголь в желудке и тонком кишечнике всасывается в кровяное русло и с кровью попадает в печень. Сначала алкоголь в гепатоцитах в результате воздействия фермента алкогольдегидрогеназы превращается в ацетальдегид, который в свою очередь, с помощью фермента альдегиддегидрогеназы окисляется с образованием ацетата до углекислоты и воды.

Теперь имеет смысл обозначить всю схему окисления этанола:

Этиловый спирт - Фермент: алкогольдегидрогеназа

Этиловый альдегид - Фермент: альдегиддегидрогеназа

Уксусная кислота - Углекислый газ + вода + энергия

Следующее по химической цепочке вещество, в которое алкогольдегидрогеназа окисляет этиловый спирт, называется этиловый альдегид - соединение химически высокоактивное и чрезвычайно токсичное. И хотя его концентрация в крови значительно ниже концентрации самого этанола, токсический эффект его в десятки раз выше, чем у этилового спирта. Таким образом, клиническая картина опьянения в значительной мере определяется и количеством накопленного при окислении этилового альдегида.

Интенсивность окисления этанола (основная масса окисляется в печени) не зависит от его концентрации в организме и, согласно канонам биохимии, является относительно постоянной величиной. При приеме алкоголя небольшими дозами алкогольдегидрогеназа печени успевает его перерабатывать - в этом случае уровень алкоголя в крови будет ниже, чем при приеме той же дозы спиртного одномоментно. Важным фактором является восстановление организма после запоя.

Затем образовавшийся этиловый альдегид подвергается следующему превращению с помощью фермента альдегиддегидрогеназы (“отнимающий воду у альдегида”) - образуется уксусная кислота, распадающаяся, в итоге, до углекислого газа и воды с извлечением энергии в ее биологическом эквиваленте. Соединение это малотоксично, присутствует в организме в некоторых количествах постоянно и легко встраивается в дальнейший обмен веществ - опять же, с извлечением энергии.

Алкогольдегидрогеназа является особым ферментом, который вырабатывает человеческий организм для осуществления переработки этанола. Для его утилизации образуется фермент ацетальдегидрогеназа. Данные ферменты стали логичным результатом эволюции человека, так как употребление спиртного (специально произведенные напитки или просто забродившие фрукты) столь же старо, как и мир. А их содержание в организме и механизм действия (скорость участия в метаболизме алкоголя) влияют на склонность человека к алкогольной зависимости или, напротив, непереносимости спиртного.

Именно об особенностях непереносимости алкоголя и пойдет речь в данной статье. Прежде, чем подробно рассматривать симптомы и особенности протекания, стоит поговорить о причинах возникновения непереносимости спиртных напитков.

Фермент алкогольдегидрогеназа и ацетальдегидрогеназа вырабатывается, без исключения, каждым человеческий организмом. Это не зависит от факта употребления алкоголя. Дело в том, что существует так называемый внутренний (эндокринный) алкоголь, вырабатываемый самим организмом, и для обеспечения его нормального метаболизма и утилизации нужны вышеупомянутые ферменты.

Ферменты, выполняющие функции обеспечения метаболизма алкоголя в организме человека, делятся на два основных вида. В зависимости от сочетания этих видов между собой и возникает либо алкогольная зависимость, либо непереносимость алкоголя.

Все начинается с генотипа человека. В нем при формировании организма образуются разные варианты сочетаний генов (аллели). От этих сочетаний и зависит уровень и эффективность алкогольдегидрогеназы и ацетальдегидрогеназы. Согласно кодировке генов, выделяются два типа алкогольдегидрогеназы: быстрая и медленная . Такая терминология - упрощенная, но наиболее точно объясняет принцип работы данного фермента.

«Быстрая» алкогольдегидрогеназа

Быстрая алкогольдегидрогеназа до 90 раз более оперативно справляется с метаболизмом этанола в ацетальдегид, чем медленная форма этого же фермента. При выработке быстрой формы фермента содержание токсинов в крови нарастает быстро и так же скоро приходит чувство опьянения, затем - похмелья и отрезвления. В данном случае привыкание к спиртным напиткам развивается медленнее, в то же время, из-за быстрого нарастания содержания ацетальдегида в крови, повышается вероятность .

«Медленная» алкогольдегидрогеназа

Медленная алкогольдегидрогеназа принимает участие в метаболизме алкоголя не так активно. Уровень непереработанного этанола в крови сохраняется долго, что способствует позднему опьянению и также позднему отрезвлению. При формировании такой реакции организма вероятность развития алкогольной зависимости гораздо выше.

В зависимости от возрастных показателей человека и объемов алкоголя, употребляемого им в течение жизни, алкогольдегидрогеназа может менять форму своего действия с быстрой на медленную. Ярким примером данного изменения является изменение реакции на алкоголь организмом человека с юного возраста до зрелости. Та доза спиртного, которая в 30 лет является нормой для достижения расслабленности, в 20 приводит к сильнейшему опьянению вплоть до отравления.

Что касается ацетальдегидрогеназы, ее, в зависимости от выполнения функции утилизации алкоголя, можно разделить на активную и пассивную формы . Активная форма фермента быстро метаболизирует ацетальдегид, пассивная, в свою очередь, медленно.

Причины непереносимости алкоголя

Как это отражается на том, возникает ли у человека плохая переносимость алкоголя? В зависимости от сочетания форм данных ферментов, формируется генетическая предрасположенность человеческого организма к употреблению алкоголя. Причины плохой переносимости алкоголя лежат на этом уровне.

Другими словами, причины, по которым возникают непереносимость алкоголя или , кроются в наборе генетических кодировок ферментов.

При сочетании медленной алкогольдегидрогеназы с активной ацетальдегидрогеназой, уровень алкоголя в крови сохраняется долго. Ацетальдегид при этом, вырабатываясь, практически сразу же выводится из организма. В итоге физические ощущения организма остаются только положительными, что приводит к развитию привыкания и зависимости от алкоголя.

Когда сочетание форм ферментов алкогольдегидрогеназы и ацетальдегидрогеназы у человека имеет вид «быстрая-пассивная» , его организм более подвержен непереносимости алкоголя. Биохимия реакций организма происходит при такой комбинации таким образом, что при употреблении даже незначительного количества спиртного, оно моментально преобразуется в ацетальдегид, который держится в организме довольно долго. Это провоцирует эффект раннего похмелья и даже отравления за счет токсичности выработанного вещества.

Существует также такое понятие, как приобретенная непереносимость алкоголя . Она представляет собой резко негативную реакцию организма на любые дозы спиртного, развившуюся в результате перенесенной травмы головы, которая могла повлиять на выработку ферментов. Причем ранее данный пациент мог совершенно спокойно употреблять напитки, содержащие алкоголь. К причинам развития данной формы непереносимости медики также относят заболевания печени или психические расстройства.

Симптомы непереносимости алкоголя

Симптомы такой реакции, как непереносимость алкоголя, в большинстве случаев проявляются одинаково. Меняться может только их интенсивность и период восстановления.

Первым признаком того, что у человека имеется индивидуальная непереносимость алкоголя, является быстрое покраснение лица после употребления минимальных доз спиртного . Этилен в данном случае катализирует процессы кровообращения в связи с выработкой токсичного ацетальдегида. К прочим признакам проявления непереносимости относятся:

• проявление покраснений на кожных покровах;
• заметные покраснения белков глазных яблок;
• внезапный зуд;
• приступообразный кашель;
• слезоточивость;
• резкая пульсирующая головная боль;
• проявление головокружения;
• жар, повышенное потоотделение;
• рвотные позывы;
• кровотечения (чаще всего из носа);
• продолжительные обмороки.

Алкогольдегидрогеназа и непереносимость алкоголя у разных народов

Согласно научным исследованиям, степень выработки алкогольдегидрогеназы и ацетальдегидрогеназы, разнится в зависимости от национальной принадлежности. Причем разница в количестве выработанного фермента между некоторыми нациями колоссальна.

У русских алкогольдегидрогеназа, как несложно догадаться исходя из наблюдений менталитета, вырабатывается в большинстве случаев в медленной форме. Это, в сочетании с активной ацетальдегидрогеназой, создает прочный фундамент для предрасположенности к алкоголизму. Исследования показывают, что только 10% представителей русского народа обладают быстрой алкогольдегидрогеназой.

Алкогольдегидрогеназа у азиатов, даже тех народов, которые проживают в непосредственном соседстве и на одной территории с русскими, вырабатывается иначе. У всех монголоидных рас, (у китайцев, индейцев и проч.) алкогольдегидрогеназа, как продуцируемый организмом фермент вырабатывается только в быстрой форме. А ацетальдегидрогеназа в пассивном виде.

Такая аллель генов и объясняет тот факт, что для достижения состояния опьянения представителям народов Азии достаточно малого, по мнению европейский народностей количества спиртного. Этот факт послужил основанием для огромного количества рассказов о том, как легко и быстро можно споить азиата. По факту же, картина реакции организма такого человека на алкоголь выглядит следующим образом:

• наступление опьянения в краткие сроки и от малых доз;
• повышение содержания в крови токсинов, что приводит к ;
• быстрое отрезвление и возвращение организма к нормальному состоянию.

У северных народов алкогольдегидрогеназа вырабатывается исключительно в медленной форме. Только у некоторых народов наблюдается незначительное проявление быстрой алкогольдегидрогеназы. Процент представителей данных национальностей, у которых в организме идет продуцирование быстрой формы фермента, едва пересекает границу в 5% от общего числа людей.

Непереносимость алкоголя по половому признаку

Генетическая предрасположенность к невосприимчивости спиртных напитков не ограничивает перечень факторов, влияющих на развитие реакции по отторжению алкоголя организмом. Немаловажную роль в данном случае также играет то, где вырабатывается алкогольдегидрогеназа.

Являясь ферментом, относящимся к органу, отвечающему за , алкогольдегидрогеназа может продуцироваться и другими органами человеческого организма. В незначительном количестве он продуцируется почками, а у мужчин в значительной мере вырабатывается желудком. Данный факт является объяснением того, что представители сильного пола могут выпить большее количество спиртных напитков, чем представительницы прекрасной половины человечества.

Возможности контроля уровня алкогольдегидрогеназы

Практически каждый человек, который тем или иным путем узнает об особенностях ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя, попадающего в организм, проявляет интерес к возможности контроля их выработки и скорости работы. Вопросу, как повысить скорость работы алкогольдегидрогеназы, дабы избежать привыкания к алкоголю, уделено огромное количество исследований.

Правда же состоит в том, что управлять биохимическими процессами организма на данном уровне развития нашей медицины пока еще невозможно. И все мифические способы того, как повысить уровень фермента алкогольдегидрогеназа в организме, не более чем попытки ввести в заблуждение.

Мнение о том, что повышение скорости переработки организмом алкоголя может избавить от зависимости к данному веществу, также ошибочно. В тех случаях, когда у человека уже развит , роль ферментов сводится к минимальной. Алкоголик будет выпивать привычное количество спиртного, невзирая на протесты организма, какими бы настойчивыми они не были.

Поэтому бороться с проблемой нужно в ее зародыше. При помощи несложных исследований можно определить тип алкогольдегидрогеназы и ацетальдегидрогеназы организма. Также нелишним будет определение дозы спиртного, которое допустимо к употреблению. В остальном все дело за собственными решениями и поступками. Человек должен сам определить, к чему он стремится, и есть ли в его будущем место для такой зависимости, как алкогольная. Если нет, необходимо бороться с собственными желаниями чрезмерного употребления спиртного.

Алкогольдегидрогеназа 1C (ADH1C). Выявление мутации A1048G (Ile349Val)

Маркер связан с особенностями метаболизма алкоголя. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к алкоголизму , ассоциированной со скоростью окисления этанола до ацетальдегида в организме и степенью алкогольного отравления.

Метод исследования

Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена - ADH1 C

Локализация гена на хромосоме - 4q23

• А/А или *1/*1
• А/G или *1/*2
• G/G или *2/*2

Встречаемость в популяции

Встречаемость минорного (G или *2) аллеля в европейской популяции составляет 42 %.

Общая информация об исследовании

В метаболизме алкоголя участвуют два основных фермента. Сначала под действием фермента алкогольдегидрогеназы этанол превращается в ацетальдегид, а далее ацетальдегид при помощи фермента альдегиддегидрогеназы в ацетат. Работа этих ферментов, скорость их метаболизма обусловлены генетически и зависят от разных вариантов генов, кодирующих эти ферменты.

Этанол (этиловый спирт) является достаточно токсичным соединением, и алкоголь наносит вред здоровью, хотя ряд исследований позволяет предположить пользу умеренного потребления, например, красного вина. Как выяснили ученые, все зависит от особенностей метаболизма алкоголя в организме человека.

Белок алкогольдегидрогеназа (ADH) состоит из альфа-, бета- и гамма-субъединиц, каждая из которых кодируется соответственным геном. Ген алкогольдегидрогеназы ADH1С локализован на 4-й хромосоме и кодирует гамма-субъединицу алкогольдегидрогеназы.

На активность фермента может очень сильно влиять замена одного основания в кодирующей его последовательности ДНК. В процессе эволюции образовались два варианта данного гена. Основной вариант обозначается как *1 (или А), а вариант гена, произошедший в результате мутации , – как *2 (или G). Вследствие такой замены очень сильно меняется активность фермента ADH.

Активность фермента у лиц, имеющих генотип *2/*2, по сравнению с людьми, несущими основные варианты гена *1/*1, снижена.

Выявление данного генетического маркера может во многом объяснить различия в реакции на алкоголь у разных людей.

У некоторых после употребления даже небольшого количества алкоголя проявляются признаки его непереносимости, такие как покраснение лица, тахикардия, тошнота, мышечная слабость и др. Такое врожденное свойство сохраняется на всю жизнь и связано с особенностями метаболизма. При этом этанол достаточно быстро превращается в ацетальдегид и спирт удаляется из крови (присутствуют аллели ADH1 B*2 и ADH1 C*1 ). Но ацетальдегид, в свою очередь, расщепляется очень медленно и циркулирует в крови в высоких концентрациях. Именно его длительное присутствие и вызывает неприятные симптомы и плохое самочувствие у человека сразу после принятого алкоголя. Такой вариант метаболизма считается в какой-то мере защитой от алкоголизма. Но при постоянном употреблении алкоголя существует повышенный риск развития рака печени, пищевода, так как ацетальдегид является канцерогеном. Такой тип обмена спиртов встречается преимущественно в азиатской популяции.

У большинства европейцев все происходит наоборот: первый этап окисления идет медленно (аллели ADH1 B*1 и ADH1 C*2 ), и этанол длительно не выводится из организма, а второй этап (превращение до нетоксичных продуктов – ацетата) – быстро. При таком варианте работы ферментов риск развития алкогольной зависимости выше. Соответственно, и риск развития заболеваний вследствие токсического действия этанола значительно возрастает. У регулярно принимающих алкоголь людей нередко развивается алкогольный гепатит, затем цирроз. Также существенно повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. Увеличивается вероятность развития панкреатита.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

*1/*1 – нормальная (быстрая) активность фермента;

*1/*2 - повышенная активность фермента;

*2/*2 - низкая активность фермента.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Диагностическая значимость

Для выявления характера работы фермента алкогольдегидрогеназы необходимо также оценивать маркер, локализованный в гене ADH1В .

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т. к. исследуется

Алкогольдегидрогеназа (алкоголь:НАД+-оксидоредуктаза, КФ 1.1.1.1) - фермент класса дегидрогеназ, катализирующий окисление спиртов и ацеталей до альдегидов и кетонов в присутствии никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Алкогольдегидрогеназы (алкоголь:НАД+-оксидоредуктазы) являются димерами, состоящими из субъединиц с молекулярным весом около 40 000 и содержащими ион цинка Zn.

Функции

Катализирует реакцию: этанол + НАД ⇌ ацетальдегид + НАДН + H.

Является специфическим для клеток печени. Появление его в сыворотке крови свидетельствует о повреждении клеток печени. Резкое повышение содержания фермента наблюдается при острых гепатитах (при этом его показатели приходят к норме раньше, чем показатели трансаминаз). При обтурационной желтухе, циррозах печени, инфаркте миокарда, мышечной дистрофии Эрба обычно не наблюдается повышения активности фермента в крови.

Механизмы действия

Оптимум действия фермента находится при pH 8,0. Цианиды, йодоацетат тормозят действие энзима.

Распространение

В больших количествах фермент находится лишь в печени, но небольшое количество также содержат почки. Следы фермента также обнаруживаются в сердечной и скелетной мускулатуре человека. В сыворотке крови здорового человека отсутствует.

Активность алкогольдегидрогеназы в организме человека зависит от возраста, пола, расовой принадлежности, генетической предрасположенности. С ростом частоты и регулярности употребления алкоголя активность алкогольдегидрогеназы снижается. У мужчин значительная часть этанола метаболизируется алкогольдегидрогеназы желудка, поэтому при традиционном приеме равных доз уровень алкоголя в крови у женщин существенно выше, чем у мужчин.

Фармакогенетика алкогольдегидрогеназы

Алкогольдегидрогеназа (АДГ) – фермент, представленный различными формами. Были охарактеризованы 5 классов АДГ. Их фармакогенетика не была широко изучена, но хорошо известны их субстраты: кроме этанола и других алифатических спиртов, включает 4-гидроксиноненаль, альдегиды, полученные перекисным окислением липидов, стероиды, гидроксилированные жирные кислоты, промежуточные соединения медиаторных путей в процессе образования ретиноевой кислоты из витамина А.

Класс I (ADH1)

Обладают этанол-окислительной активностью. Гены трех типов ADH1A, ADH1B, и ADH1C кодируют α-, β-, и γ-субъединицы, которые могут образовывать гомо- и гетеродимеры, которые ответственны за большую часть окислительной активности печени по отношению к этанолу. Некоторые исследования продемонстрировали меньший риск стать алкоголиком для азиатов с наличием ADH1B2 аллеля (частота 60-80% в азиатских популяциях и около 4 % в безалкогольных европейских популяциях). Также некоторые исследования указывают на распространение аллеля ADH1C1 среди безалкогольной популяции.

Класс III (ADH3)

Высоко консервативны, активны по отношению к глутатион-конъюгированному формальдегиду, а также к глутатион-NO и к свободным гидроксилированным жирным кислотам и лейкотриенам. Ферменты класса III участвуют в пути ликвидации формальдегида и имеют древнее происхождение от прокариот, но, несмотря на это, формы фермента АДГ3 варьируются незначительно.

Класс IV (ADH4)

Обладают ретинол-дегидрогеназной активностью, участвуют в формировании ретиноевой кислоты и, следовательно, в регуляции дифференцировки клеток позвоночных.

Влияние различных АДГ на метаболизм этанола

На основании кинетических свойств различных вариантов и предполагаемого содержания фермента АДГ в печени, исследователи рассчитали вклад различных ферментов АДГ на способность печени окислять этанол. Для человека (средний вес которого 70 кг), у которого концентрация этанола в крови приблизительно 100 мг/100 мл, если он гомозиготен по ADH1B1 и ADH1C1 ферменты класса I окисляют 70% этанола. Для человека гомозиготного по ADH1B1 и ADH1C2 окислительная способность составляет 80 %. Присутствие ADH1C2 аллели будет связан со слегка пониженной окислительной способности, в то время как наличие adh1b2 и adh1b3 аллели было бы связано с существенно более высокой окислительной способности (то есть более быстрое окисление этанола в ацетальдегид). Эти расчеты приближены, так как не учитывают размер печени и различия экспрессии генов.

Гены ADH1B и ALDH2 (ген, кодирующий одного из представителей семейства альдегиддегидрогиназ) являются наиболее сильно связаны с риском развития алкоголизма. Они способны уменьшить риск алкоголизма путем увеличения локальных уровней ацетальдегида, либо за счет быстрого окисления этанола, либо за счет медленного окисления ацетальдегида. Точный баланс между скоростями окисления этанола и ацетальдегида может иметь решающее значение при определении концентрации ацетальдегида в клетках, таким образом, что небольшие различия в относительной активности ADG и ALDH могут вызвать значительные различия в концентрации ацетальдегида).

Из-за этого тонкого баланса, влияние вариаций генов ADG и ALDH на риск развития алкоголизма может быть продемонстрировано только независимо друг от друга, то есть, исследователи могут определить различия в риске между людьми, несущими различные аллели одного гена, но идентичные аллели других генов.

Алкогольдегидрогеназа и витамин А

Семейство ферментов алкогольдегидрогеназ (АДГ) может принимать участие в метаболизме ретинола (витамина А), а также в метаболизме этанола. Некоторые члены семейства АДГ предпочитают ретинол в качестве субстрата вместо этанола, и их способность окислять ретинол конкурентно ингибируется высокими концентрациями этанола. Кроме того, существует семейство альдегиддегидрогеназ (ALDH), содержащее несколько представителей, предпочитающих ретиналь в качестве субстрата вместо ацетальдегида.

Конформационные изменения и катализ алкогольдегидрогеназы

Как показано с помощью рентгеновской кристаллографии, в печени лошади алкогольдегидрогеназа претерпевает глобальные конформационные изменения при связывании НАД+ или НАДН, включающие поворот каталитического домена относительно кофермент-связывающего домена и перестройку активного сайта для получения каталитически-активного фермента. Изменение конформации требует полного кофермента и зависит от различных химических или мутационных замен, которые могут увеличить каталитическую активность за счет изменения кинетики изомеризации и скорости диссоциации коферментов.

После того, как фермент связал НАД, субстрат вытесняет гидроксид, связанный с каталитическим цинком. Этот обмен может включать реакцию двойного замещения, где карбоксильная группа остатка глутаминовой кислоты сначала замещает гидроксид, а затем субстрат замещает остаток глутамата. В полученном фермент-НАД-алкоголятном комплексе атом водорода переносится на кофермент.